На Националния конгрес по ендокринология, проведен през октомври т. г. в Пловдив, проф. Георгиева бе любезна да отвори на въпроси по темата за генетиката и затлъстяването.
- Уважаема проф. Георгиева, по данни на СЗО над 61,7% от българите са с наднормено тегло или затлъстяване, като се очаква до 2025 г. този процент да нарасне драстично – при мъжете до 32,6%, при жените – до 28,6%, а при децата – до 15,3%. СЗО и другите здравни организации приемат затлъстяването като хронично заболяване. Отговорът, който всички търсим е дали гените са извинение за наднорменото тегло и затлъстяването?
- Числата са повече от плашещи и следвайки тенденциите на модерния начин на живот, те ще се покачват прогресивно, ако не се вземат спешни и ефективни мерки сега. Затлъстяването и наднорменото тегло са световна пандемия и изискват сериозно внимание и мултидисциплинарен подход. Това са сложни физиологични състояния, които се опосредстват от различни фактори. Някои от тях са външни и това се свързва основно с начина на живот, в частност  с храненето, докато други зависят от генетични предразположения. Затова и таргетирането на тези сложни хронични състояния изисква познаване в дълбочина на молекулните механизми, които ги обуславят.
Отдавна се дебатира по въпроса дали затлъстяването е генетично обусловено.  Някои данни насочват към мутации в някои гени, докато други настояват за по-голямата сила на околната среда. С напредъка на генетичната наука и персонализираната медицина мутациите в тези гени бяха потвърдени, но бяха добавени и много други. Едни от най-новите данни, натрупани от мащабните геномни проучвания (genome-wide association studies, GWAS) на затлъстяването след приключване на Проекта за човешкия геном, доказаха наличието на над 750 генни варианта, които са свързани със затлъстяването сред европейците. Последваха сравнения с азиатската популация и това, което се установи е, че сред двете групи изследвани пациенти със затлъстяване има припокриване в специфични точкови мутации в около 25 гена. Сред тях изпъкват гени като FTO, в буквален превод: ген, асоцииран с мастната тъкан и затлъстяването; MC4R, кодиращ меланокортин-4 рецептор; LEP, кодиращ хормона лептин; LEPR, кодиращ рецептора за лептин; BDNF, кодиращ мозъчен невротрофичен фактор и др. Продуктите на всички тези гени участват в регулацията на апетита, енергийния баланс, глюкозния и мастния метаболизъм. Всичко това показва колко сложни са пътищата, по които техните продукти взаимодействат, за да поддържат мастната и глюкозната хомеостаза в тялото. Голямо внимание се обръща на гена FTO, като е доказано, че две точкови мутации в него са много тясно свързани с висок риск от затлъстяване. Първата е rs9939609 и тя е най-известната мутация в гена FTO. Намира се в първия интрон на гена и има най-силно полигенно въздействие върху затлъстяването. Другата мутация rs1421085 също е свързана с висок риск от затлъстяване.Тези и други варианти на гена се използват и в тестовете за генетична предиспозиция към наднормено тегло и затлъстяване. Сравнителните генетични изследвания продължават и се очаква по-голяма точност в определянето на гените, чиито мутации имат водеща роля за появата и развитието на тази патология.
И все пак ако се вгледаме в развитието на човечеството през отделните декади, ще забележим сериозен ръст в процента на хората с наднормено тегло и затлъстяване. Съвсем накратко: през 2020 г. по данни на СЗО 38% от населението на Земята има наднормено тегло или затлъстяване, през 2023 г. процентът се покачва до 39%, но се очаква да се повиши до 42% през 2025 г. и да достигне до заплашителните 51% през 2035 г. Само за сравнение през 2008 г. този процент е 23,9%. Ще се съгласите, че покачването на този процент не се дължи на променена генетична структура на човешката популация за толкова кратък период, а по-скоро на променено поведение, начин на хранене и живот. И така на преден план излиза и максимата: „яж по-малко, движи се повече” – тогава килограмите няма да се трупат необяснимо.
С други думи, факторите и причините за затлъстяването не се крият само в гените, но са зависими и от начина на живот, и от взаимодействието на нашата генетика и физиология с околната среда.
- Затлъстяването е свързано много тясно с околната среда и гените, какво трябва да знаем за епигенетиката?
- Науката, която изучава механизмите за контрол върху активността на гените, се нарича епигенетика или „надгенетика”. Епигенетиката вълнува учените още от древни времена. Дори Хипократ (400 г. пр. н.е.) наблюдава, че едни и същи болести при различните хора протичат различно. Той формулира три основни фактора, които влияят върху нашето съществуване и проявлението на нашите гени. Според него това са слънцето, водата и случайните фактори като травми и стрес. С други думи, околната среда и нейните фактори определят активността на гените. Самата наука епигенетика е дефинирана през 1956 г. в трудовете на английския биолог Конрад Уедингтон. Тя е мостът между генетиката и нейните изяви, и околната среда, има важна роля в сложните прояви на човешката физиология като диференциация на клетките, ембрионално развитие, стареене и др.
След разчитането на човешкия геном последваха много мащабни сравнителни анализи на геномите на различни биологични видове и се установи, че генетичната разлика между приматите и човека, между човека и мишката, например, е много малка. Това подчертава значението на средата на живот като оформяща и водеща в изявата на генетиката, особено при човека и най-вече при фенотипната проява на комплексни черти като интелигентност, височина и структура на тялото, както и в голям процент от патологиите, които се появяват в хода на индивидуалното развитие. Във връзка с последното и най-вече поради факта, че затлъстяването е сложна патология, логично е научният интерес в сферата на епигенетичната регулация на гените, отговорни за мастния, глюкозния и енергийния метаболизъм, да бъде засилен в по-
следните години. Затова и отговорът на въпроса е „да”, епигенетиката и затлъстяването са тясно свързани.
Главните епигенетични механизми включват метилиране на ДНК, модификации на хистони, регулация посредством некодиращи микроРНК (miRNA) и други. Метилирането на ДНК е най-изследваният епигенетичен механизъм. Проведените мащабни епигенетични анализи на големи кохорти хора със затлъстяване показват силна връзка между променената епигенетика на редица гени и тази патология. Изследванията са правени върху биологичен материал от различни тъкани и органи на различни кохорти пациенти (новородени, деца, подрастващи, млади, жени, мъже, близнаци и др.) и е доказано наличие на диференциално метилиране на ДНК и променена генна експресия между групите със и без затлъстяване. Идентифицирани са много кандидат-гени и епигенетични маркери. Тези открития могат да подобрят разбирането на сложната етиология на затлъстяването и свързаните с него съпътстващи заболявания, и да помогнат за предвиждане на риска за затлъстяване при индивида на млада възраст. С това и да отворят възможности за въвеждане на насочени стратегии за предотвратяване и лечение.
Различни фактори като храната, физическата активност, стресът и околната среда могат да предизвикат епигенетични промени в гените, свързани със затлъстяването. Например  консумацията на нездравословни храни може да доведе до метилирането на гените FTO, MC4R и други, което да увеличи склонността към натрупване на мазнини. Последните данни за установени епигенетични промени в тези гени показват, че промените в метилирането на гени като LEP и неговия рецептор – LEPR, могат да окажат влияние върху регулацията на апетита и баланса на енергията, потенциално водейки до нарушения в регулацията на теглото. Промени в ДНК метилирането в хора със затлъстяване са открити и в гена ADIPOQ, кодиращ биологично активния протеин адипонектин, който се секретира от адипоцитите и играе важна роля в регулацията на метаболизма и чувствителността към инсулин. Промените в неговата епигенетика повлияват в много аспекти метаболизма, включително контрола върху глюкозата и метаболизма на мазнините. Има данни и за влиянието на промени в ДНК метилирането на гена PPARG. PPARy протеинът е член на семейство ядрени рецептори и играе важна роля в регулацията на метаболизма, включително метаболизма на мазнини и въглехидрати. PPARy също така е свързан с регулацията на възпалителни процеси и промени в неговата епигенетика могат да бъдат мишена за лекарствена терапия при различни заболявания – диабет и атеросклероза. Подобна е картината и при гена MC4R. Промени в неговия метилационен профил влияят върху регулацията на апетита и разхода на енергия.
Интересни резултати има и за променената епигенетична регулация на семейството на т.нар. CLOCK гени. Те са свързани с циркадните ритми и включват гените CLOCK и PER2. За тях също има данни, че участват в регулацията на метаболизма и апетита. Промените в метилационните им профили се свързват с нарушени циркадни ритми и метаболитни разстройства. Доказано е още, че промените в ДНК метилирането на гена NR3C1 влияят на отговора на организма към стрес, регулирайки нивата на кортизол, което може да има последици за метаболизма и да увеличи риска от затлъстяване. Много от тези епигенетични промени могат да се предават и на следващите поколения, повлиявайки техния риск от затлъстяване и свързаните с него здравословни проблеми. Затова и разбирането на връзката между епигенетиката и затлъстяването е от съществено значение за разработването на по-ефективни стратегии за предотвратяване и лечение на този глобален здравен проблем.
- Какви са видовете затлъстяване от гледна точка на гените (моногенно, синдромно или полигенно) и има ли данни кой вид е най-разпространен?
- Класификацията на затлъстяването включва три групи: моногенно, синдромно и полигенно. Моногенното затлъстяване е рядко и тежко, с ранно начало и тежки клинични прояви. Свързано е с мутации в един ген или с малки или големи хромозомни делеции.
Моногенното затлъстяване има ниско разпространение (под 6% от случаите) и обичайно започва от много ранна детска възраст (под 3 години). В някои случаи се съчетава с други проблеми  като умствена изостаналост, нарушения в развитието, безплодие. Понастоящем са идентифицирани около 20 генетични мутации, които могат да доведат до моногенно затлъстяване. Тези мутации са в гени като MC4R, LEP, POMC и други.
Синдромното затлъстяване е вид затлъстяване, което се среща при някои редки генетични синдроми, като синдром на Прадър-Уили, синдром на Ангелман, синдром на Бардет-Бидъл, синдром на Коен, синдром на Алстром и други.Тези генетични синдроми са свързани с конкретни генетични дефекти, които могат да предизвикат затлъстяването като един от симптомите на тези състояния. Затлъстяването в случаите на синдроми обикновено има специфични характеристики и се различава от обичайното полигенно затлъстяване. Синдромното затлъстяване често изисква специализирано лечение и управление на съпътстващите здравни проблеми, свързани с генетичния синдром.
Най-честият вид затлъстяване е полигенното затлъстяване, което включва взаимодействието на мутации в множество гени, които увеличават склонността към натрупване на мазнини. То е резултат от сложните взаимодействия между генетични фактори, фактори на околната среда и начина на живот. Това означава, че много генетични вариации могат да се съчетаят и да повишат риска за затлъстяване при индивида, но няма конкретен ген, който единствено е отговорен за затлъстяването при този вид. Лечението и управлението на полигенното затлъстяване включва подход, който се фокусира на подобряването на хранителния режим, физическата активност и други жизнени навици, както и мониторирането на здравните състояния, свързани със затлъстяването.
- Как би следвало да се подходи при изготвянето на план за промяна при хората със затлъстяване?
- Промяната на начините за противодействие на рисковите фактори, водещи до затлъстяване, по посока на мерки, които са обществено ориентирани към средата, е задължителна за устойчив успех. Трябва да се действа бързо в посока намаляване на вредата, защото умереното наднормено тегло още преди пубертета е свързано със значително увеличен риск от развитие на диабет тип 2 и сърдечно-съдово заболяване на средна възраст. Тези стъпки трябва да целят системна промяна, и макар да е необходимо време, тези стъпки могат да постигнат общо намаляване на теглото в дългосрочен план. Това налага промени в начина на живот. Здравословното хранене, умерената, но редовна физическа активност, пълноценният сън и справянето със стреса са задължителни стъпки за по-добро благосъстояние и по-дълъг живот в добро здраве. Освен това те имат дългосрочни последици за здравето на следващите поколения.
Разработването на държавен план за борба със затлъстяването е важна и сложна задача, която изисква сътрудничество между много структури и организации в правителството и обществото. Отделните стъпки трябва да включват проучване и анализ на данни, и статистика за затлъстяването сред гражданите на държавата; изследване на факторите и причините за затлъстяването, включително хранителните навици, физическата активност, социално-икономическите фактори и др. Логична стъпка след това би било да се търсят ефективни начини за предотвратяване на затлъстяването чрез образователни кампании и програми за насърчаване на здравословни хранителни навици и физическа активност сред гражданите. Това трябва да включва и внедряване на програми в училищата, които насърчават здравословното хранене и редовната физическа активност. Необходимо е и разработване на стандарти и регулации за хранителната индустрия, които ограничават рекламата на нездравословни храни и напитки. Следващите стъпки трябва да са насочени към разработване на модерни и ефективни начини за лечение и подкрепа, както и към създаване на система за ранно откриване и лечение на затлъстяването чрез обществени здравни институции. Необходим е лесен достъп до диетолози, физиотерапевти и други специалисти. Задължително е и изграждането на центрове и програми за подкрепа и мотивация на лицата със затлъстяване.
Не на последно място, разбира се, е законодателната власт, която трябва да регулира целия процес чрез адекватно законодателство и регулация. Това трябва да включва подобряване на законодателството, свързано с хранителната промишленост, за да се насърчават производството и продажбата на здравословни храни и напитки, както и въвеждане на данъци или други регулации върху нездравословни продукти, за да се намали тяхната консумация. За успеха на подобен план са необходими ефективни и навремени мониторинг и оценка чрез система за непрекъснато наблюдение и оценка на ефективността на мерките и програмите за борба със затлъстяването. Този държавен план трябва да се разработи в партньорство със заинтересованите страни,  включително здравните организации, образователните институции, хранителната индустрия и гражданското общество.

Разговор с проф. Милена Георгиева