Европейската агенция по лекарствата (EMA) всеки момент ще започне преглед по бързата процедура на данните, предоставени от производителя – американската фармацевтична компания Merck&Co, в партньорство с Ridgeback Biotherapeutics. Европейската комисия обяви готовност да започне преговори за закупуване на медикамента чрез централизирана поръчка и прикани страните – членки на ЕС, да обмислят своите заявки за участие. Още в началото на годината правителството на САЩ си осигури количество, достатъчно за лечението на 1,7 млн. души. Израел обяви, че вече води преговори с Merck за закупуване на необходимите количества, след като бъде дадено разрешение от Федералната агенция по храните и лекарствата (FDA) по процедурата за употреба при извънредни обстоятелства. Междувременно фармацевтичната компания вече подаде съответните документи във FDA и обяви, че може да произведе количество за лечението на 10 милиона пациенти до края на годината.

Какво е известно на този етап за Molnupiravir?

В първите дни на октомври компанията Merck обяви в прессъобщение, че според резултатите от проведените клинични изпитвания пероралният експериментален медикамент Molnupiravir, който възпрепятства репликацията на коронавируса, намалява с 50% риска от хоспитализация или смърт при ранна амбулаторна терапия, в сравнение с плацебо. Ако бъде разрешено за употреба, това ще бъде първото антивирусно лекарство в таблетна форма, което лекува COVID-19.
Мolnupiravir (EIDD-2801) е пролекарство на N4-Hydroxycytidin – известен от дълго време вирустатик. „Смята се, че през 70-те години на миналия век учени от Източния блок са изследвали ефекта на N4-Hydroxycytidin срещу вируса на едрата шарка. По-късно се обсъжда неговата ефикасност при венецуелски енцефаломиелит при конете. Патогенът, който всъщност е фатален само за конете, се смяташе за възможно биологично оръжие, поради което американските лаборатории активно търсеха антидот”, съобщава германското медицинско издание Deutsches Ärzteblatt.
N4-Hydroxycytidin е аналог на рибонуклеозид, който се включва в РНК като сгрешен градивен елемент и води до значителни грешки в процеса на репликация на вируса. Механизмът на действие е подобен на този на Remdesivir, но ефектът е по-изразен. В публикация в Science Translational Medicine от 2019 г. изследователите говорят за генерирането на фатални мутации (смъртоносна вирусна мутагенеза) с катастрофални последици за вируса. В споменатото проучване учените от Университета Emory в Атланта са изследвали ефективността на N4-Hydroxycytidin срещу вирусите на грипа и са установили, че е изключително ефективен при примати. Прилагането след експозиция по безопасен начин предпазва животните от разболяване, а тенденцията към резистентност е много по-ниска в сравнение с Oseltamivir. В ход е била подготовката за клинично изпитване при хора, но тогава започва пандемията и проучването е преориентирано към новия коронавирус.
От април 2020 г. EIDD-2801 първоначално е тестван в проучване фаза I върху здрави доброволци. Това се случва въпреки протеста на тогавашния ръководител на Агенцията за биомедицински авангардни изследвания и развитие (BARDA) Рик Брайт, който пре-
дупреждава за възможен мутагенен потенциал на EIDD-2801. Подобни вещества са доказани като тератогенни при експерименти с животни, критикува Брайт.
Опасенията, засягащи безопасността, досега не са потвърдени. Проучването във фаза I е проведено от производителя в Маями Ridgeback Biotherapeutics, който придобива правата върху Molnupiravir от Университета Emory. При здрави доброволци във Великобритания е тествана единична, постепенно повишавана доза от 50 до 1600 mg. Според публикация в Antimicrobial Agents and Chemotherapy сериозни нежелани събития не са настъпили.
Впоследствие Molnupiravir е тестван във фаза II при 202 пациенти, положителни за SARS-CoV-2, но само с лека форма на COVID-19. Пациентите са лекувани с 200 до 800 mg Molnupiravir или плацебо два пъти дневно в продължение на 5 дни. На третия ден SARS-CoV-2 се открива само при 1,9% от пациентите, получили най-ви-
соката доза, в сравнение с 16,7% в групата на плацебо. След 5 дни всички пациенти, които са приемали 400 или 800 mg таблетки Molnupiravir, са отрицателни за вируса, докато в групата на плацебо положителни останали 11%. Според екипа, ръководен от Уенди
Пейнтър от Ridgeback Biotherapeutics, при всички дозировки не са постъпили сигнали, засягащи безопасността, или индикации за хематологична, бъбречна, или чернодробна токсичност (medRxiv, 2021).
Компанията Merck, която впоследствие придобива ли-
ценза, изследва ефикасността на Molnupiravir в няколко международни проучвания от фаза III в 170 центъра, включително и в Европа. Клиничното изпитване MOVe-OUT включва 775 пациенти, при които началото на потвърдена инфекция с леки до умерени симптоми на COVID-19 е преди не повече от 5 дни. Всички пациенти са имали поне един рисков фактор за неблагоприятен ход на заболяването към тежко протичане като затлъстяване, на-
преднала възраст, диабет или сърдечно заболяване. Пациентите са рандомизирани на Molnupiravir или на плацебо и в продължение на 5 дни са приемали таблетките на 12 часа – общо 10 таблетки.
Поради възможните тератогенни рискове участниците от мъжки пол са задължени да се въздържат от хетеросексуален контакт, а жените трябвало да докажат с тест, че не са бременни и че използват надеждни контрацептиви.
Междинен анализ в началото на август установява, че Molnupiravir е намалил риска от хоспитализация или смърт с около 50% до 29-ия ден: Според прессъобщението на производителя хоспитализирани са 28 от 385 пациенти в групата с Molnupiravir (7,3%) в сравнение с 53 от 377 пациенти (14,1%) в плацебо групата, т. е. става дума за статистически значима разлика. В групата на Molnupiravir няма регистрирани смъртни случаи спрямо 8 смъртни случая в групата на плацебо.
Споменатото прессъобщение не предоставя информация за възможните странични ефекти, а само споменава, че подобно на изпитванията във фаза I и II, поносимостта е добра.
Както при Remdesivir и при моноклоналните антитела, употребата на Molnupiravir се очаква да бъде ограничена до пациенти с леки до умерени симптоми, чието начало на заболяването е не повече от 5 дни. В по-напредналите стадии Molnupiravir изглежда не носи полза. Паралелното проучване „MOVe-IN“ върху хоспитализирани пациенти е спряно през април т. г. поради недостатъчна клинична полза. В същото време се смята, че е възможна профилактична употреба на медикамента, но проучванията в тази област все още продължават.
Ключовото предимство на Molnupiravir пред Remdesivir е в неговата перорална употреба. Remdesivir се прилага чрез интравенозна инфузия всеки ден в продължение на 5 дни (според ново проучване, може би са достатъчни само 3 дни). В ранните стадии на заболяването това е твърде голямо препятствие за амбулаторните пациенти.
Проучването на Merck е проведено изцяло сред пациенти, които не са били ваксинирани. Поради факта, че неваксинираните са по-застрашени от хоспитализация или смърт, изследването само при тях в много по-изчистен вид може да покаже дали медикаментът намалява хоспитализациите и смъртността.
Но означава ли това, че и в клиничната практика лекарството ще се използва само при неваксинирани пациенти, или ще намери приложение и при т. нар. „пробивни инфекции” (настъпили най-малко 14 дни след приключил цикъл на ваксинация)? Пациентите с пробивни инфекции са с по-нисък риск от хоспитализация, което може да промени изчисляването на съотношението полза/риск при Мolnupiravir, отбелязват експертите.

Колко голям ще бъде пазарът?

Финансови анализатори прогнозират, че продажбите на Мolnupiravir ще достигнат пика си от близо 5 млрд. долара годишно през 2022 г. Изчислението е на базата на редица условности, например на базата на предимството на първоначалния предприемач, т. е. може да се очаква, че продуктът на Merck и Ridgeback ще се използва повече от другите медикаменти в таблетна форма, които все още са в процес на разработка. Пазарът зависи и от това дали ваксинираните пациенти с пробивни инфекции също ще имат право да го получат. Тимъти Андерсън – анализатор от Wolfe Research, изтъква:
- Процентите на ваксинация продължават да растат в САЩ и в други развити страни, което означава, че групата пациенти, които са показани за лечение с Мolnupiravir (т.е. предимно тези, които са неваксинирани и са по-рискови), с времето ще намалява.
За успешното прилагане на лекарството ще се изисква също така пациентите да бъдат тествани в началото на заболяването. Ако хората са склонни да пропускат тестването, те няма да получат Мolnupiravir, изтъква експертът.

Колко ще струва и кой ще плати?

Повечето анализатори изчисляват разходите за Мolnupiravir на базата на онези 1,2 млрд. долара, които правителството на САЩ е похарчило, за да закупи 1,7 млн. курса на лечение, което води до цена от 700 долара за петдневен курс. Възможно е при такава цена застрахователите да ограничат употребата на лекарството до тези, които са неваксинирани и имат много рискови фактори за тежко протичане на заболяването, съответстващи на профила на участниците в изпитванията.

Как наличието на хапче за COVID-19 ще повлияе на ваксините и другите терапии?

Акциите на производителите на ваксини Pfizer, BioNTech и Moderna отбелязаха спад след съобщението на Merck за об-
надеждаващи резултати по отношение на Мolnupiravir. Прогнозата е, че при наличието на лесно за приемане хапче е много вероятно някои хора да изпитват по-малка спешност да се ваксинират. „Няма смисъл да се отказвате от ваксина, само защото съществува хапче за лечение на болестта. Ползите са адитивни и някой, който е получил пробивна инфекция и след това хапчето, има много по-нисък риск от хоспитализация, отколкото някой, който разчита само на хапчето”, посочва STAT.
Американското издание за здравни новини и анализи прогнозира, че добрата новина за лекарството на Merck в близко време ще бъде последвана от още съобщения за приключили изпитвания на лекарства за перорална употреба. Очакват се данните за подобна терапия, също предписвана като петдневен курс, от Atea Pharmaceuticals и Roche, както и за медикамента, разработван от Pfizer, който е от различен клас и може да се комбинира с Мolnupiravir. Експерти прогнозират, че пробивът с Мolnupiravir увеличава шансовете и други лекарства срещу COVID-19 да се окажат ефективни.