Феномен на неоваскуларизацията
Новообразуваните съдове в очните тъкани са честа патологична находка. Те се наблюдават при различни възпалителни или имунни процеси, както и при системни заболявания, и водят до нарушение в прозрачността на пречупващите очните среди и намаление на зрението. А навлизането им в ириса води до неоваскуларна глауко-
ма и пълна слепота.
С напредване на възрастта настъпват нарушения в съдовия пермеабилитет в централните участъци на ретината – макулата, и развитие на неосъдове в аваскуларния участък, където се осъществява форменото зрение. Съдовете навлизат в тази зона на ретината от хороидеята, през дефекти на Бруховата мембрана. В началните стадии на заболяването в макулата настъпва оток, кръвоизливи, като процесът неизбежно напредва и естественият ход води до оформяне на фиброзна мембрана и загуба на зрение – неоваскуларна форма на макулната дегенерация, свързана с възрастта (МДСВ). Това най-разпостранено заболяване сред хората над 60-годишна възраст оставаше до неотдавна нелечимо! Наблюденията върху протичането на болестта са описвани и обсъждани от редица клиницисти в продължение на дълги години, без възможност за каквато и да е намеса, за да бъде спрян този процес. Опитите да се въздейства върху съдовия растеж чрез лазери бяха неуспешни и усилено се търсеше нов лечебен подход.
В резултат на обединени усилия на офталмолози, ангиолози, биохимици, учени от фундаменталните науки, както и благодарение на развитието на образната диагностика се достигна до пробив в науката за неоваскуларизацията. Изучаването на патофизиологичните и биохимичните процеси в ретината, както и постиженията в създаването на нови молекули доведоха до невероятната възможност за повлияването на този процес.
Така през последното десетилетие настъпи коренна промяна в парадигмата при редица очни заболявания, свързани с проявата и прогресирането на новообразувани съдове – чрез приложение на медикаменти, обединени под названието анти-VEGF. Това лечение са превърна в „златен стандарт” и драматично промени съдбата на болните. Тези събития доведоха и до значително нарастване на всекидневната ни дейност, тъй като тези заболявания са свързани с напредване на възрастта. Само ранната диагноза е от основно значение: загубата на време е загуба на зрение.
Пилотно проучване във Великобритания постави изисквания лечението на МДСВ да започне до 48 часа след поставяне на диагнозата. А в Германия при възприетия стандарт се изисква това да стане до края на втората седмица от диагностицирането. Успешно се прилагат все по-нови лекарства като през последнните години натрупваме положителен опит с афлиберцепт – препарат с комбинирано анти–VEGF и анти–PIGF действие.
Исторически данни
Още през 50-те години на миналия век проучвания върху туморна, възпалителна и очна ангиогенеза, вкл. ретинопатия на недоносеното, са показали, че развитието на нови съдове най-често е свързано с тъканна исхемия, която настъпва в резултат на: съдови инциденти, васкулит, диабет, прогресия на туморно образувание. Новообразуваните съдове се различават от нормалните, като основно патологично значение има нарушаването на пермеабилитета им.
Установено е, че има общ патогенетичен механизъм при нарушаване на съдовата хомеостаза, който се характеризира с: увредена хемодинамика, тъканна ацидоза и превес на гликолиза с натрупване на лактат.
Две големи имена на велики изследователи са в основата на учението за патогенезата на неоваскуларизацията: проф. Майкълсън и проф. Дж. Фолкмън.
Проф. Майкълсън (1903-1973) е автор на фундаментални проучвания върху развитието на съдовата система на ретината и особеностите на ангиогенезата при очни съдови заболявания. Още в средата на XX век той изказва хипотеза за съществуването на специфичен ангиогенен фактор („Фактор Х”), който има роля в патогенезата на промените в ретината и развитието на ексудация и хеморагии при патологични процеси.
Отделянето на този фактор се провокира от очна исхемия и възпаление в окото. Като важен момент в патогенезата се приема нарушението на бариерната функция между хориокапилариса и външните слоеве на ретината в областта на Бруховата мембрана. Проф. Майкълсън търси „фактор Х” и в стъкловидното тяло, като смята, че количеството му съответства на степента на настъпващата неоваскуларизация. В този период и други изследователи при фундаментални проучвания проявяват интерес към очната неоваскуларизация и използват окото като модел за търсене естеството на т.нар. „фактор Х”.
Следващият период е свързан с името на Дж. Фолкмън (1933-2008), чиято биография е изключително интересна както с ранната проява на научни интереси, така и с невероятните му постижения.
От практиката му като коремен хирург в Бостън (Харвард) ключово значение има неговото откритие върху стимулирането на прогресията на туморния растеж от новообразуваните съдове в самата туморна тъкан. Той предлага да се въздейства върху тумора чрез потискане образуването на нови хранещи го съдове. Той развива и публикува теория за ангиогенезата и постулира, че в туморната тъкан се секретира протеин, който стимулира навлизането на капиляри и напред-
ването на процеса. Също така теоретизира върху съществуването на субстанция в организма, която потиска ангиогенезата и спира растежа на тумора, независимо от неговия малигнен потенциал. Следват години на проучвания и опити за изолиране на тази субстанция, като се развива теорията за ангиогенезата като организиращ принцип в организма, и че патологичната ангиогенеза е общ фактор при различни болести, не само при малигнитет.
При проучвания у нас в дисертация “Съдови увреждания на окото” (П. Василева) от 1986 г. се постулира: „ неоваскуларизация и пролиферативни изменения в окото са най-честа причина за слепота… Евентуалната идентификация на т.нар. ангиогенен фактор (АФ), както и на патогенетичните механизми за неговата стимулация и инхибиция биха открили пътища за терапевтично въздействие чрез специфични средства”.
От много колективи се работи успешно върху изолиране на ангиогенни фактори от различни тъкани, които са потенциални кандидати за „фактор Х”, но все още неговата същност остава неизвестна.
И така през 1989 г. се стига до откритието на Н. Ферара (Genentech), който идентифицира молекула, предизвикваща пролиферация на съдов ендотел и я нарича „съдов ендотелиален растежен фактор” (VEGF). Следва натрупване на доказателства за ключовата роля на VEGF и значението му при МДСВ.
През 1996 г. за пръв път Aдамис и Милер (Харвард) в експеримент демонстрират потискане на неоваскуларизацията при интравитреално приложение на моноклонални антитела срещу VEGF (прекурсор на Avastin) при исхемична ретинопатия и ирисова рубеоза. Следва период на нови доказателства за ключовата роля на VEGF молекулата при неоваскуларизация при макулна дегенерация и съдови оклузии в ретината.
По настояване на офталмолози в корпорация Genentech се разработват препаратите Avastin и Lucentis, с модифициране на антителата за постигане на по-висок афинитет към VEGF. Създават се начини за въвеждане на медикамента в окото до ретината (чрез интравитреално инжектиране).
Независимо от мнението на работещите в тази насока учени, че науката е готова за клинично изпитване на анти-VEGF препарати, фармацевтичните корпорации не проявяват готовност да проучват терапевтичното действие на откритието. За категоричен отказ допринася и безуспешният опит за лечение на МДСВ с интерферон алфа 2а (на стойност 18 млн. долара).
През 2002 г. учени от фирмата Genentech демонстрират потискане на експериментална хороидална неоваскуларизация (CNV) и през същата година се извършва за пръв път интравитреално приложение на анти-VEGF при пациент с МДСВ.
Едва през 2004 г. започват първите международни многоцентрови клинични проучвания върху голям брой пациенти – след 15-годишно забавяне. Още в началните месеци на изследването се демонстрира, че 90% от лекуваните болни запазват своето зрение, а при 1/3 от тях се наблюдава значително подобрение. Общо 1/3 от лекуваните с анти-VЕGF пациенти поддържат добро зрение – 0,5 (50% от нормалното).
Независимо че научните дирения върху феномена на неоваскуларизацията и възможностите за контрол водят своето начало от изучаване и потискане на туморното разпространение, най-голямата реална полза за човечеството от антиангиогенното лечение е постигната при запазване на зрението на болни с МДСВ, които представляват над 30% във възрастовата група след 60 години.
Неоваскуларизация
Учението за неоваскуларизацията след идентификацията на VEGF (съдово-ендотелен растежен фактор) доведе до синтезиране на мощни анти-VEGF молекули. Получените резултати от тяхното практическо приложение граничат с чудо, тъй като стана възможно да спасяваме зрението при заболявания, доскоро напълно нелечими.
Съвременното лечение с анти-VEGF средства има решаваща роля при най-честата причина за зрително увреждане в напреднала възраст, настъпваща в резултат на патологична неоваскуларизация. Появата на неосъдове в участъка на аваскуларната макула води до тежко тъканно увреждане с отоци и хеморагии, и загуба на функцията.
Синтезирането и въвеждането на анти-VEGF медикаменти доведе до революционна промяна в парадигмата за лечението на патологичната очна неоваскуларазиция и свързаните с нея усложнения и при редица други очни заболявания.
Макулна дегенерация, свързана с възрастта
Макулата е разположена в централната част на ретината и осигурява форменото зрение с разпознаването на образи, дребни обекти и цветове. Светлината се отразява от лицата и предметите и образът се фокусира от роговицата и лещата. Изображението се регистрира от ретината и се изпращат импулси по очния нерв и мозъчните структури към специфична област от мозъчната кора. Макулата е най-уязвимото място в ретината и МДСВ е основната причина за слепота сред населението в развитите страни на света.
Началото на заболяването е свързано с появата на т.нар. друзи. За пръв път в медицинската литература още през 1874 г. друзите са описани като „симетрично централно хориоидо-ретинално заболяване, наблюдавано при възрастни хора” (drusen е немски геологичен термин).
Наличието на друзи е патогномоничен ранен признак на МДСВ, асоцииран и с процеса на стареене.
Възникването им се дължи на нарушение в процеса на фагоцитозата и регенерирането на ретиналните фоторецептори. Това води до натрупване на отпадни вещества в пигментния епител и образуването на окръглени, белезникави задебелявания – друзи. Участъкът в окото, в областта на пигментния епител, Бруховата мембрана и хориокапилариса е зоната с най-интензивен метаболизъм в човешкия организъм за осигуряване големите енергийни изисквания при трансформацията на светлината в нервен импулс. Процесът на натрупване на друзи по-често прогресира бавно и води до развитие на атрофични участъци в пигментния епител, т.нар. суха форма на МДСВ. При нея липсва ексудация и образуване на нови съдове, а зрението се уврежда поради загубата на фоторецептори. В късен стадий процесът обхваща големи участъци в очното дъно и се нарича географска атрофия на ретината.
Другата форма на МДСВ е т.нар. влажна или неоваскуларна. Тя има по-малка честота – при около 10% от болните, но води до най-тежко увреждане. При тази форма се наблюдава aбнормен растеж на кръвоносни съдове, от които изтича ексудат и кръв в макулата.
Това води до увреждане на фоторецепторите, бърза прогресия на процеса и значително нарушаване на централното зрение до пълната му загуба в крайния стадий с развитие на фиброзен цикатрикс.
Основните симптоми на заболяването са нарушения в зрението: замъгляване, правите линии изглеждат вълнообразни, обектите получават странни размери и форми, и в късен стадий се появяват тъмни петна.
Напоследък все по-важна роля, особено при проследяване на резултати от лечението, има оптичната кохерентна томография (ОСТ).
Развитието на заболяването води до влошаване на качеството на живот и нарушения във всекидневието на отделната личност. Болните изпитват значително затруднение при четене и писане, гледане на телевизия, извършване на всекидневните дейности у дома, движение в непознато място. Това се отразява на емоционалното им състояние, чувството за независимост и може да се достигне до развитие на депресия. Периферното зрение на пациентите се запазва до голяма степен, като се съхраняват възможностите за ориентация в пространството.
Рискови фактори за МДСВ. Социално значение
Многобройни рискови фактори водят до развитие на заболяването. Без възможност да бъдат повлияни са рисковете, свързани с напредването на възрастта и генетичните фактори. От друга страна, може да се окаже известно въздействие върху процеса на стареене чрез промяна начина на живот, отказване от вредни навици (неправилно хранене, тютюнопушене, злоупотреба с алкохол), както и нормализиране на теглото.
Честотата на заболяването нараства бързо с възрастта. Влажната МДСВ рядко се наблюдава преди 50-годишна възраст. При лица над 70-годишна възраст около 1% са с влажна МДСВ, а при хората над 80 години – около 10%.
МДСВ има важно социално значение като водеща причина за слепота при хора над 50 години в Европа и САЩ. Поради застаряване на населението броят на засегнатите ще се увеличава: при заболели по последнни данни от 196 млн. се очаква броят им да достигне 288 млн. до 2040 г.
VEGF: Ангиогенеза – растежни фактори и рецептори
VEGF са мощни вазоактивни цитокини, които медиират васкулогенезата (новообразуване на ембрионални съдове) и ангиогенезата (растеж на кръвоносни съдове от вече съще-
ствуващи). VEGF също медиират съдовия хиперпермеабилитет и развитието на тъканен оток. Те са ключови регулатори на физиологичната ангио-
генеза и играят важна роля в патологичната ангиогенеза.
VEGF-A димер е основният медиатор на ангиогенезата при влажна форма на МДСВ. Той предизвиква повишена съдова пропускливост и патологична неоваскуларизация, като има и невротрофично действие.
PIGF (плацентарен растежен фактор) активира VEGF-R1 като синергист на VEGF-A и предизвиква левкоцитна инфилтрация и възпаление! В лечебните препарати за МДСВ се включва и анти-PIGF.
Анти-VEGF медикаменти в офталмологията
Безрезултатни опити за лечение на МДСВ през 80-те са правени с лазерно въздействие. По-късно е постигнато леко забавяне на процеса с фотодинамично лечение. Едва от 2004 г. е въведено лечение с ежемесечни инжекции с анти-VEGF препарати с добро клинично повлияване, демонстрирано от международни многоцентрови клинични изследвания.
През 2011 г. е проведено важно за практиката клинично проучване, сравняващо резултатите от прилагане на лечение с ранибизумаб и бевацизумаб. Доказано е, че двата препарата имат еквивалентен ефект върху зрителната острота, когато се прилагат по една и съща схема. Поради достъпната цена на бевацизумаб той намира най-широко приложение у нас.
Ежемесечното инжектиране и/или мониториране създават сериозни проблеми пред здравеопазването, тъй като е необходим бърз достъп до специализирана очна помощ, навременен компетентен очен преглед за ранна диагноза, своевременно лечение и добра комуникация.
Съществуват различни схеми за приложение на анти-VEGF медикаментите: с фиксирано дозиране (на различни периоди), проактивно (според повлияването, с промяна на периодите) и реактивно PRN (когато е необходимо). Обсъждат се няколко протоколи за лечение – начало с минимум 3 или 6 последователни анти-VEGF апликации през 4 седмици, след което се препоръчва продължение чрез PRN или проактивно лечение чрез „treat and extend” (TE) – с удължаване периодите между инжекциите. Най-сложна е оценката на активността на патологичния процес, като колебанията в зрението са от основно значение. Основните проблеми при лечението се състоят в необходимостта от индивидуален подход, тъй като не всички болни реагират еднакво.
Стремежът ни e да постигнем най-доброто възможно подобрение и да не допуснем влошаване на зрението при минимална цена и максимално удобство за болния.
Безопасност на лечението с анти-VEGF
Приложението на лекарството чрез интравитреално инжектиране дава възможност за постигане на високи концентрации в оптимална близост до макулата. Възникването на усложнения се наблюдава изключително рядко. Те могат да бъдат свързани с поставянето на инжекцията, съпътстващо заболяване или са асоциирани с процеса на стареене. Наблюдават се леки конюнктивални хеморагии, много рядко болка, мътнини в стъкловидното тяло. Извъночните странични прояви са типични за застаряващи пациенти, лекувани с интравитреални инжекции за МДСВ, като например застойна пневмония, инфаркт на миокарда и др.
Сегашно състояние
Понастоящем анти-VEGF терапията е достъпна, повлиява значително върху МДСВ и води до подобрение на зрението при повечето пациенти.
Необходимо е регулярно лечение по индивидуален режим за запазване на зрението в дългосрочен план.
Максимален шанс за подобрение на зрението се постига при поддържане на „суха” макула. Лечение преди поява на оплаквания осигурява минимален риск от намаление на зрението. Постигане на успех при по-малък брой инжекции е желателно, тъй като води до съкращаване на разходите и намалява риска от усложнения.
В нашата болница първата анти- VEGF бе поставена на 09.10.2006 г. Започнат е мултивариантен анализ на постигнатите резултати с отчитане на разнообразните фактори върху данните от повече от 1500 лекувани и проследени болни в реалния живот с различни анти-VEGF медикаменти (bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib, aflibercept).
Клиничните резултати показват, че зрението се запазва при над 80% от лекуваните от нас пациенти, докато при 30% от тях се наблюдава подобрение в различна степен. Основните фактори за добро повлияване на зрението са започване на лечение в ранен стадий с по-малък размер на увреждането и при по-висока начална зрителна острота. От съществено значение е редовното проследяване на състоянието на пациента.
Все още не е постигнат консенсус относно най-добрия регламент за приложение на анти-VEGF върху критериите за активност на лезията, както и относно взаимовръзката между зрителната функция и морфологията на промените в макулата.
Погрешно се смята, че сухата форма на МДСВ задължително преминава в атрофия и че не е нужно редовно проследяване на болните: дори директно им се съобщава, че няма опасност от развитие на влажна форма. Активиране обаче може да настъпи както при сухата форма, така и след успешно лечение на влажната, като конверсията от суха към влажна е наблюдавана при около 15% от болните. Обсъжда се дали е възможно да се идентифицират тези специфични пациенти, които са склонни към конверсия. Оценката на риска се свързва с наличие на генетични фактори, високи нива на С-реактивен протеин (CRP) и на системен възпалителен маркер IL-6, като бялата раса и светлите очи също са рискови фактори. От клиничните признаци трябва да се взима под внимание големината на друзите, наличието на зони с хиперпигментация и на парафавеоаларна атрофия. Извънредно показателни са появата и прогресирането на друзеноидното отлепване на ретиналния пигментен епител. Колебанията в зрението са от основно значение: от клинични наблюдения е установено, че независимо от добрия морфологичен резултат нарушеното зрение не може да се възстанови поради настъпилите увреждания на фоторецепторите.
Анти-VEGF лечението е истински пробив в офталмологията, революционно постижение при спасяване на зрението и подобряване съдбата на болните с в МДСВ. Все още сме далеч от излекуването и, за съжаление, при продължително лечение се разширяват зоните на атрофия.
Основната насока за успех е да се осигури таргетно лечение в ранните стадии. Извършват се проучвания в следните научни направления: общи процеси на стареене, метаболизм и транспорт на липиди и липопротеини, възпаление и имунитет, екстрацелуларен матрикс и клетъчна адхезия, ангиогенеза, стрес и токсични въздействия. Демонстриран е известен успех при въздействие върху обмяната на липидите от контролирано проучване върху влиянието на статините за регресия на друзите при болни от суха МДСВ.
Необходимо е извършване на фундаментални проучвания и в областта на очната неоваскуларизация: механизъм и патогенеза, морфология на друзите, естествен ход на процеса, правилен момент за намеса, локални и системни рискови фактори, нови медикаменти и за двете форми на МДСВ.
Възможна ли е профилактика на МДСВ?
Да! Тя включва ранна диагностика, проследяване на друзите и на индивидуалните рискови фактори през индивидуално определени периоди, особено при наличие на фамилна обремененост. Препоръчителен е прием на антиоксиданти и хранителни добавки, както и осигуряване протекция от ултравиолетовите лъчения.
