Над 200 медицински специалисти от цялата страна участваха в Националната антикоагулантна академия, организирана от фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim. В рамките на събитието, което се проведе под мотото „10 години традиции и иновации в антикоагулантната грижа“, водещи специалисти в областта на кардиологията, неврологията, нефрологията и инвазивната кардиология споделиха своя опит и знания за напредъка в сферата на антикоагулантната грижа и ролята на директните орални антикоагуланти (ДОАК), за предизвикателствата и възможностите на новите практически ръководства и интердисциплинарния подход в индивидуализираното лечение на пациентите с предсърдно мъждене /ПМ/. Бяха представени последни новости от конгреса на Европейско дружество по кардиология (ESC) и Европейската асоциация по сърдечен ритъм (EHRA), както и резултати от проспективния регистър GLORIA^TM-AF, изследващ употребата на перорални антитромботици в клиничната практика.

Модератор на форума бе проф. Нина Гочева, началник на Клиниката по кардиология в Националната кардиологична болница. Участваха още доц. Николай Рунев – УМБАЛ „Александровска“, проф. Емил Паскалев – УМБАЛ „Александровска“, проф. Пламен Кинов – УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“, проф. Милена Станева – МБАЛ болница Токуда, проф. Иван Стайков – Аджибадем Сити Клиник болница Токуда, проф. Елина Трендафилова – НКБ, доц. Евелина Пазванска – IV МБАЛ в София, проф. Тошо Балабански – НКБ, доц. Кирил Карамфилов – УМБАЛ „Александровска“, проф. Арман Постаджиян – УМБАЛ „Св. Анна“ в столицата, проф. Йото Йотов – УМБАЛ „Света Марина“ във Варна, проф. Стефан Денчев – МИ на МВР.

– За мен е истинско удоволствие вече 10 години да бъда част от развитието и навлизането в практиката на директните анткоагуланти като елемент от лечението на пациенти с предсърдно мъждене“,каза на откриването проф. Нина Гочева. – Началото на историята на ДОАК беше поставено през 1992 г., когато фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim започна с търсене на нова молекула, която директно да блокира тромбина. През 2004 г. тази молекула навлезе в клиничните изследвания като част от програмата REVOLUTION® и това е една от най-големите програми за клинични изпитвания. Тя е известна с най-обхватните разпръснати прицели при пациентите, изследващи всички възможни клинични състояния и усложнения при лечението им с такъв тип медикаменти. Първа стъпка бе проучването RE-LY®, докладвано през 2009 г. на конгреса на ESC и тогава се заговори за нещо различно от познатия warfarin и възможността за провеждането на адекватно антикоагулантно лечение при пациенти с предсърдно мъждене. В проучването RE-LY® бяха показани резултатите от първия директен антикоагулант dabigatran etexilate.

Изминалите години бележат истинска революция в антикоагулантната грижа и няма съмнение, че се наблюдават категорични доказателства за благоприятния клиничен профил на dabigatran. В последствие бе направен нов пробив в антикоагулантната терапия чрез синтеза на специфичното неутрализиращо средство idarucizumab. След поредица положителни отзиви на регулаторните органи, dabigatran се превърна в единствения ДОАК с одобрен за употреба селективен блокер. Това означава, че за първи път при пациентите, лекувани с dabigatran, антикоагулантният ефект може да бъде неутрализиран в рамките на няколко минути при необходимост в спешни ситуации. Двата медикамента – dabigatran etexilate и idarucizumab, които са откритие и са разработени от учените и изследователите на Boehringer Ingelheim, могат да бъдат определени като нов „златен стандарт“ в антикоагулантната грижа и дават основание за клинично доверие в прилагането на терапията при пациентите с предсърдно мъждене, обясни проф. Гочева.

На форума бяха обсъдени данни от рандомизирани клинични проучвания и проверката им в клиничната практика, нови практически ръководства, новият стандарт за лечение на пациентите с предсърдно мъждене след перкутанна коронарна интервенция (ПКИ) и други. Вниманието на участниците беше насочено към вторичната превенция на инсулт и т.нар. концепция ESUS (емболичен инсулт с неопределен произход), както и към революцията в антикоагулантната терапия (АК). Търсеше се отговор дали двойната антиагрегантна терапия е новият стандарт за лечение на пациентите с ПМ след ПКИ.

– Наистина, след повече от 50 години лечение с витамин К-антагонисти като warfarin, при всички известни трудности и ограничения за тяхната употреба – бавното начало и бавното прекратяване на действието, много взаимодействия с други лекарства и храни, тесния терапевтичен прозорец и високия риск от кръвоизлив, бе поставено началото на революция в антикоагулацията с dabigatran. Има натрупани достатъчно доказателства за клиничните ползи на dabigatran от голям брой рандомизирани клинични проучвания, каза доц. Николай Рунев. – В началото наистина бе RE-LY® – единственото изпитване с ДОАК, което дава независима оценка на две напълно рандомизирани дози – 2 пъти по 150 mg и 2 пъти по 110 mg. Трябва да подчертаем, че назначаването на лечението в това проучване не е на базата на рисковия профил на пациентите, което показва богатството да разполагаме с две дози и умението да ги използваме в различни клинични ситуации. На базата на RE-LY® имаме ясни послания как да изписваме dabigatran на пациентите, в зависимост от рисковия профил, възрастта и допълнителните рискови фактори. 71% от анализите показват, че dabigatran има по-ниска честота на голямо кървене спрямо warfarin, а в 29% от тях е била налице сходна честота на голямо кървене при dabigatran  и витамин К-антагонисти. От всички ДОАК само при dabigatran до този момент имаме данни от дългосрочно рандомизирано клинично проучване, показващо, че ползите от терапията по отношение на инсулт и системен емболизъм се запазват в дългосрочен план. Dabigatran, при наличието на двете доказани дози, дава увереност на всички нас за прилагане на индивидуализиран подход във всекидневната клинична практика и, разбира се, сигурност за нашите пациенти, допълни доц. Рунев.

Доц. Евелина Пазванска акцентира върху значението и възможностите за неутрализиране на антикоагулантния ефект при ДОАК. – Когато вземате решение да започнете антикоагулантна терапия при ваш пациент с предсърдно мъждене, вие всъщност вземате решение да поемете по един дълъг път с този пациент – години, понякога десетилетия, през които ще се налага да вземате решение за управлението на АК. В някои случаи вашият пациент ще попада в спешна клинична ситуация, в която е наложително да можете да елиминирате ефекта на антикоагулантацията. Затова, още в етапа на изпитване на dabigatran за профилактика и лечение на тромбоемболична болест, в многото проучванията от програмата RE-VOLUTION®, започва и търсенето на специфично неутрализиращо ефекта на антикоагуланта средство. Смело можем да кажем, че резултатът е наистина впечатляващ – по-малко от 10 години след началото на клиничната употреба на ДОАК, вече сме свидетели на нов етап в оралната АК терапия, а именно – наличието на ДОАК (dabigatran), в комбинация с разрешен за клинична употреба специфичен блокер на антикоагулантния му ефект (idarucizumab). Idarucizumab се прилага във фиксирана доза и осигурява налично и достъпно специфично и неутрализиращо средство на антикоагулантния ефект на dabigatran, което незабавно, пълно и трайно неутрализира антикоагулантния ефект на dabigatran. Специфичният селективен блокер на dabigatran се предлага в разтвор, готов за употреба, лесен за приложение, наличен и достъпен във фиксирана доза.

Ключова по време на срещата бе презентираната от проф. Иван Стайков лекция за проучванията RE-SPECT ESUS® за вторична превенция на емболичен инсулт с неопределен произход (ESUS).

– Емболичният инсулт с неопределен произход (ESUS) е подтип на криптогенния мозъчен инсулт. Става дума за нова концепция, включваща инсулти, при които не е открита причина. Инсултът не е кардиоемболичен, не е лакунарен, липсва екс0тра- и интракраниален атеросклеротичен процес, причиняващ стеноза над 50% на лумена на артериите, снабдяващи зоната на исхемия. Според големи регистри ESUS представляват около 17% от всички исхемични мозъчни инсулти, тоест един от всеки шест исхемични инсулта е ESUS. Честотата на рецидиви е значително по-висока от всички видове некардиоемболични инсулти, като кумулативната петгодишна вероятност за рецидив е 29%, сходна с честотата на кардиоемболичните инсулти. В поданализ на голямо проучване с над 2000 пациенти се доказва, че двегодишната честота на инсулти тип ЕSUS или смърт е значително по-ниска с warfarin в сравнение с аспирин. Тези данни подкрепят хипотезата, че антикоагулантите могат да бъдат по-ефикасни при превенцията на рецидивиращ инсулт или смърт в сравнение с аспирин при пациенти, преживели ЕSUS. Няколко рандомизирани клинични проучвания в момента изследват дали терапията с новите орални антикоагуланти е по-ефективна в сравнение с терапията с антиагреганти за превенция на рецидивиращ инсулт при пациенти, преживели ЕSUS. Проучването RE-SPECT ESUS® е голямо двойно-сляпо проучване при над 5000 пациенти, преживели исхемичен мозъчен инсулт тип ESUS, което доказва, че dabigatran превъзхожда аспирин при превенция на рецидивиращ инсулт“, изтъкна проф. Стайков.

Проф. Елина Трендафилова представи GLORIA^ТМ-AF и данните от Балканския регистър BALKAN-AF, като обърна внимание върху анализите от клиничната практика като потвърждение на резултатите от проучванията:

– Dabigatran е единственият от новите антикоагуланти, който показа превъзходство по отношение на ефикасността, както става ясно от GLORIA-AF и от Балканския регистър. Клиничните изпитвания се различават от реалната клинична практика, защото в тях са включени селектирани пациенти с определени индикации, които са проследявани много редовно, включително и по отношение на съпътстващата им терапия. Реалната практика се отнася до проспективни регистри и клинична база данни от неселектирани пациенти, често с много придружаващи заболявания и възможности за реални лекарствени взаимодействия. Това е важно, защото регистрите са допълнение към клиничните проучвания, подчерта проф. Трендафилова. – GLORIA^ТМ-AF е проспективен регистър с мониториране на данните, спонсориран от индустрията, който е предназначен да осигури информация за популация на пациенти с новодиагностицирано предсърдно мъждене и риск от инсулт. Включени са 96 000 пациенти, повече от 2000 центъра в 5 континента, в над 50 държави. Резултатите от фаза 2 показаха много ниска честота на инсулти, инфаркти, кървене и смъртност в реалната практика – по-ниски от тези, получени в клиничното проучване RE-LY®, при това болните, участващи в регистъра GLORIA^ТМ-AF, са с по-висок риск от инсулт и кървене. Балканският регистър е проспективен, иницииран от изследователите, неинтервенционален, многонационален краткотраен регистър без мониториране на данните. Изследвани са общо 2712 пациенти с ПМ от 49 центъра в региона. Резултатите в двата регистъра сочат, че практиката действително подкрепя теорията – dabigatran е безопасен и ефективен в реалната клинична дейност. Съществено предимство за медикамента е и наличието на неутрализиращо средство, което носи допълнителна сигурност за лекари и пациенти.

Проф. Тошо Балабански акцентира върху антикоагулантната терапия при аблация и перспективите пред нея:

– Добрата новина е, че при всички проучвания е направен ЯМР и са изследвани т.нар. тихи церебрални исхемии. При това анализът е върху почти всички съвременни методи на аблация. Резултатите от клиничните проучвания и настоящите препоръки внушават, че не е необходимо прекъсване на dabigatran при аблация. Експертното становище понастоящем дава предимство на dabigatran пред останалите ДОАК, а пък наличието на неутрализиращото средство idarucizumab обосновава още повече антикоагуланта като предпочитано средство преди аблация.

Специално внимание бе отделено и на бъбречната функция при пациентите с предсърдно мъждене и ДОАК, като беше подчертано, че:

– Нови проучвания показват, че ДОАК могат да бъдат асоциирани с по-добра превенция на бъбречната функция в сравнение с warfarin. Нови post hoc анализи в проучванията RE-LY® и Rocket AF® демонстрират по-бавно влошаване на гломерулната филтрация, определена чрез изчисления при пациенти, които приемат dabigatran, в сравнение с тези, които са на лечение на warfarin. Тези ефекти са свързани с различия в патогенетичните механизми на действие на двете групи лекарствени продукти. Dabigatran има по-добър ефект от другите медикаменти в групата на ДОАК. Затова той следва да се предпочита от всички нефролози. Успоредно с това dabigatran е единственият ДОАК с налично неутрализиращо средство за ефективно противодействие при състояние на кървене при наложителни интервенции, каза проф. Емил Паскалев.

Проф. Стефан Денчев обобщи данни от рандомизирани клинични проучвания в клиничната практика:

Рандомизираните клинични проучвания са строго контролирани, почти лабораторни опити и с много тесен контрол от страна на лекарите. Затова данните от реалната практика изключително обогатяват възможностите за оценка във всякакви ситуации на ефектите от употребяваните медикаменти. Съвременните анализи на тези данни потвърждават положителния профил на безопасност и ефикасност на dabigatran. Той е доказан първоначално в RE-LY® и впоследствие чрез редица други клинични проучвания. Клиничният опит с dabigatran надвишава този на всички директни перорални антикоагуланти, като надхвърля над 1 милион пациентогодини за всички свои одобрени индикации по света. Dabigatran е на пазара вече повече от 10 години и е одобрен за употреба в над 100 държави, заяви още проф. Денчев.

Проф. Арман Постаджиян припомни основни изводи, наложили се от данните от проучванията, представени на конгресите на Европейското дружество по кардиология (ESC) и на Европейската асоциация по сърдечен ритъм (EHRA) през тази година. Той подчерта:

– ДОАК са предпочитано средство за пациенти с инсулт при предсърдно мъждене. Новото е, че все повече се разширяват клиничните индикации, при които ДОАК намират своето приложение. Новите данни от субанализи на някои изпитвания и от проспективния регистър GLORIA^TM-AF допринесоха за положителна актуализация на кратката характеристика за употреба на dabigatran в Европейския съюз. Клиничното изпитване RE-DUAL^TM PCI® оценява двойната терапия с dabigatran и един антитромботичен агент, като не включва аспирин, спрямо тройната терапия с warfarin и два антитромботични медикамента, включително аспирин, при пациенти с ПМ след перкутанна коронарна интервенция (ПКИ) със стент. Данните показват значително по-ниска честота на голямо кървене и клинично значими нежелани реакции на кървене за двойната терапия с dabigatran в сравнение с тройната терапия с warfarin, без да се компрометира профилът на ефикасност.

Първичният анализ от данните на GLORIA^TM-AF на близо 5000 пациенти с ПМ, лекувани с dabigatran, потвърждава трайно профила на безопасност и ефикасност на dabigatran в продължение на двегодишно проследяване в клиничната практика. Тези данни са в съответствие с профила на безопасност в дългосрочен план, наблюдаван в други проучвания от клиничната практика, както и при рандомизирани клинични проучвания. Дългосрочните данни от реалната клинична практика са важни за кардиолозите, тъй като те спомагат за по-доброто разбиране за действието на антитромботичния медикамент във всекидневната клинична практика, продължи проф. Постаджиян. – Резултатите и от двете проучвания спомогнаха за повишаване информираността относно положителния профил на безопасност на dabigatran при пациенти с ПМ и при високорискови пациенти. Вследствие на това ЕМА разреши включване на данни от двете проучвания в кратката характеристика на медикамента за употреба в ЕС, допълни той.

Днес одобрените указания за употреба на dabigatran са:

• Първична превенция на венозен тромбоемболизъм при ортопедична хирургия
• Превенция на мозъчен инсулт и системен емболизъм при възрастни пациенти с NVAF, при които има един или повече рискови фактори (SPAF)
• Лечение на дълбока венозна тромбоза (DVT) и белодробен емболизъм (PE), както и превенция на рецидиви на DVT и РЕ при възрастни пациенти (DVT/PE)

Dabigatran, директен тромбинов инхибитор (DTI), е първият широко одобрен медикамент от ново поколение директни перорални антикоагуланти, предназначен за удовлетворяване на големи нерешени медицински нужди в профилактиката и лечението на остри и хронични тромбоемболични заболявания. Мощни антитромботични ефекти се постигат с директни тромбинови инхибитори чрез специфично блокиране на активността на тромбина – основен ензим в каскадата на тромбообразуването. За разлика от витамин К-антагонистите, които действат посредством  различни коагулационни фактори, dabigatran осигурява ефективна, предвидима и постоянна антикоагулация с нисък потенциал за лекарствени взаимодействия и без взаимодействие с храни, без необходимост от рутинно проследяване на коагулацията или корекция на дозата.

Dabigatran е перорален антикоагулант, който не принадлежи към лекарствената група на антагонистите на витамин К, единствен с неутрализиращо средство – idarucizumab, одобрено за употреба в Европейския съюз и Съединените щати, за възрастни пациенти лекувани с dabigatran, които се нуждаят от бързо неутрализиране на антикоагулантния ефект при ситуации, изискващи спешна медицинска/хирургична намеса, или при животозастрашаващо или неконтролируемо кървене.

Idarucizumab е хуманизиран Fab фрагмент, създаден като селективен блокер на dabigatran. Idarucizumab се свързва специфично само с молекулите на dabigatran, неутрализирайки антикоагулантния ефект, без да възпрепятства коагулационната каскада.