ограничава употребата на глюкозо-понижаващи медикаменти с доказани сърдечно-бъбречни ползи при захарен диабет тип 2

През последното десетилетие коренно се промениха контролът и лечението на захарен диабет тип 2. Публикуваните през 2022 г. препоръки на Американската диабетна асоциация (ADA) и на Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD) за контрол на хипергликемията при захарен диабет тип 2 поставят акцент върху т.нар. холистичен подход, който включва 4 основни компоненти на грижи за заболяването: контрол на кръвната захар, контрол на телесното тегло, контрол на сърдечно-съдовите рискови фактори и кардио-ренална протекция. Тези компоненти са поставени в кръг и са еднакво важни – никой не е по-важен от другите, като и четирите трябва да се имат предвид при изграждане на терапевтичния подход при захарен диабет тип 2. Най-честата причина за смъртност при пациенти със захарен диабет тип 2 са сърдечно-съдовите заболявания, като рискът от сърдечно-съдова смърт е особено изразен при хората със съпътстващи бъбречни заболявания. Ето защо контролът на кардиореналния риск е от първостепенно значение при захарен диабет тип 2.
През 2008 г. FDA изиска от фармацевтичните компании да докажат, че новите медикменти за лечение на захарен диабет тип 2 не са свързани с неприемливо увеличаване на сърдечно-съдовия риск и осигуряват сърдечно-съдова безопасност на пациентите.
В големи рандомизирани проучвания за оценка на сърдечно-съдовата безопасност на новите класове глюкозо-понижаващи медикаменти са установени сърдечно-съдови и бъбречни ползи на SGLT2 инхибитири и GLP-1 рецепторни агонисти – намаляване на сърдечно-съдовите събития, сърдечно-съдовата смъртност, намаляване на хоспитализациите за сърдечна недостатъчност, намаляване на албуминурията и забавяне прогресита на хроничното бъбречно заболяване. Редица проучвания установиха тези ползи на SGLT2 инхибиторите дори и при хора без захарен диабет със сърдечна недостатъчност, с намалена и запазена фракция на изтласкване, както и с хронично бъбречно заболяване. Така понастоящем този клас медикаменти имат индикации не само при захарен диабет, но и при сърдечна недостатъчност и хронично бъбречно заболяване при хора със и без захарен диабет. За разлика от SGLT2 инхибиторите и GLP-1 рецепторните агонисти, проучванията за оценка на сърдечно-съдовата безопасност на DPP-4 инхибиторите показаха, че този клас медикаменти са неутрални и най-общо безопасни за хора със захарен диабет тип 2.
И въпреки натрупаните доказателства в полза на двата нови класа медикаменти – SGLT2 инхибитори и GLP-1 рецепторни агонисти, предписването им е доста ограничено, дори при пациенти, които са с повишен риск от сърдечно-съдови и бъбречни заболявания, и се нуждаят от тях. Продължава назначаването на терапии, които не са показали ползи по отношение на сърдечно-бъбречни крайни цели. Повече от 9 години след като научихме, че представител на класа на SGLT2 инхибиторите (емпаглифлозин) спасява човешки живот и значимо намалява сърдечно-съдовия риск при хора със захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдово заболяване, DPP-4 инхибиторите продължават да се използват при пациенти със съпътстващи сърдечно-съдови заболявания, сърдечна недостатъчност или хронично бъбречно заболяване.
Каква е причината за това? В хо-
листичния подход при захарен диабет тип 2 освен 4 компоненти на грижи, са включени и няколко основни принципа на грижи, един от които е преодоляване на терапевтичната инерция.
Клиничната инерция е израз на нежелание за промяна на лечението, като лекарите предпочитат да прилагат медикаменти, с които имат достатъчно голям опит по отношение на ефикасност и безопасност, и са сигурни по отношение на начина на изписването им. Клиничната инерция ограничава изписването на SGLT2 инхибитори и GLP-1 рецепторни агонисти като относително нови медикаменти, въпреки натрупаните доказателства за ползите от приложението им.
Най-вероятно клиничната инерция е основният фактор, който ограничава употребата на SGLT2 инхибитори и GLP-1 рецепторни агонисти при хората със захарен диабет тип 2, които са с повишен кардиоренален риск и имат нужда от такава терапия Така все още голяма част от пациентите, които се нуждаят от SGLT2 инхибитори и GLP-1 рецепторни агонисти с доказани протективни ефекти, не ги получават.
Най-общо данни от България показват, че на терапия с SGLT2 инхибитори са 13% от пациентите със захарен диабет тип 2, а на терапия с GLP-1 рецепторни агонисти – едва 4%. Пациентите, които получават DPP-4 инхибитори, са около 9%, а на сулфонилурейни препарати са около 22%.
Всеки лекар иска да предостави на пациента си най-добрата възможност за лечение, особено когато тази възможност е налична и достъпна. Необяснимо е, че при еднакъв режим на изписване на SGLT2 инхибитори и DPP-4инхибитори, все още доста пациенти продължават да получават DPP-4 инхибитори, въпреки че имат нужда от кардио-ренална протекция. Не става въпрос за противопоставяне на медикаменти от един клас на друт, например на SGLT2 инхибитори и DPP-4 инхибитори, но е необходимо медицината на доказателствата да бъде основният двигател на клиничното поведение при захарен диабет тип 2.
Изразените кардиоренални ползи с SGLT2 инхибиторите са потвърдени и в проучвания от реалната клинична прак-
тика. Данни от EMPRISE показват, че пациентите на емпаглифлозин имат с 48% по-нисък риск от смъртност и с 58% по-нисък риск от хоспитализация за сърдечна недостатъчност в сравнение с пациенти на лечение с DPP-4 инхибитори. Аналогично на тези данни, проучването CVD-REAL показа, че хоспитализациите за сърдечна недостатъчност и общата смъртност са значимо намалени при прием на медикамент от класа на SGLT2 инхибиторите в сравнение с DPP-4 инхибиторите.
Най-вероятно не всички здравни специалисти са напълно информирани от-
носно кардиореналните ползи, установени в някои клинични проучвания, както и за централната роля на сърдечно-съдовия и бъбречния риск по отношение на  прогнозата при пациенти със захарен диабет тип 2. Липсата на информираност и на познания относно потвърдени ползи на използваните от години медикаменти от класовете на SGLT2 инхибитори и GLP-1 рецепторни агонисти при захарен диабет тип 2 може също да е причина за клинична инерция. Това налага провеждане на различни обучителни и обра-
зователни инициативи, тъй като не всеки здравен специалист има възмжност за достъп до актуална информация за медикаментите, които назначава във всеки-
дневната си практика. Необходимо е международните препоръки за контрол на хипергликемията при захарен диабет тип 2 да бъдат своевременно разпространени и доведени до знанието на здравните специалисти, тъй като те са в основата на успешната стратегия за преодоляване на клиничната инерция.
Необходимо е да се има предвид взаимната свързаност на метаболитните, сърдечно-съдовите и бъбречните проблеми при хората със захарен диабет тип 2, които налагат въвеждане на кардио-ренално-метаболитен подход.
Разбирането на захарен диабет тип 2 като част от кардио-ренално-метаболитната ос също ще помогне за преодоляване на терапевтичната инерция.
Възможностите за интердисциплинарен подход в редица случаи са ограничени, като има доказателства, че контролът на кръвната захар и съпътстващите сърдечно-съдови рискови фактори е по-добър при ранно насочване на пациентите със захарен диабет тип 2 към специалист. Добре известно е, че сърдечно-съдовите заболявания и ХБЗ прогресират във времето, което налага честа преоценка на терапевтичния подход.
Причина за терапевтична инерция би могъл да бъде възприеманият баланс между кардио-ренални ползи и риск, свързан с профила на безопасност на медикаментите. При приложение на SGLT2 инхибитори трябва да се имат предвид някои странични ефекти (урогенитални инфекции, редки случаи на диабетна кетоацидоза), но рисковете се надвишават от значимите им кардио-ренални ползи. Урогениталните инфекции са относително чести, но обичайно леки до умерени по тежест и могат да бъдат контролирани. Диабетната кетоацидоза е много рядка, но трябва да се има предвид, тъй като при пациенти с изчерпани инсулинови резерви, напр. случаи на латентен автоимунен диабет при възрастни (LADA), погрешно определени като захарен диабет тип 2, могат да протекат доста тежко. При захарен диабет тип 2 рискът от диабетна кетоацидоза е нисък, но може да се увеличи при хирургична интервенция, продължително гладуване, вметната инфекция. Най-общо профилът на безопасност на SGLT2 инхибиторите е благоприятен, и не оправдава лишаването на подходящите пациенти от кардио-ре-
налнте протективни ефекти на тези медикаменти. Известно ограничаване на предписването на SGLT2 инхибитори при пациенти с намалена бъбречна функция би могло да е свързано с ограничения по отношение на гломерулната филтрация, които съществуваха в миналото. Но с новите доказателства те са преодолени, тъй като тези медикаменти могат да се назначават на хора с eGFR > 20 ml/
min/1.73m2. Трябва да се има предвид, че глюкозо-понижаващата ефикасност на SGLT2 инхибиторите е намалена при пациенти с нарушена бъбречна функция, което може да наложи включване на допълнителен медикамент за по-добър контрол на HbA1c. Но това не пречи на кардио-реналните ползи на SGLT2 инхибиторите, които са независими от глюкозната им ефикасност. Има и много пациенти с недиагностицирано ХБЗ, като тези хора също не получават необходимата им терапия.
Ограничения в системата на реимбурсиране на новите класове медикаменти може също да ограничи приложението им при хора със захарен диабет тип 2, които се нуждаят от тях. В България SGLT2 инхибиторите и GLP-1 рецепторните агонисти се реимбурсират 100%, като за комбинираните с метформин SGLT2 инхибитори се налага мини-
мално доплащане. Медикаментите се назначават от специалист ендокринолог съобразно изисквания на НЗОК за приложението им. При този улеснен достъп до иновативни медикаменти с кардио-ренални протективни ефекти, проблеми с реимбурсирането им у нас не могат да оправдаят от-
носително малкия брой пациенти със захарен диабет тип 2, които получават необходимата им терапия.
Трябва да се има предвид, че кардио-реналните ползи на новите класове медикаменти – SGLT2 инхибитори и GLP-1 рецепторни агонисти, са независими от нивото на гликемичен контрол. И дори при постигната цел за гликиран хемоглобин, необходимостта от контрол на другите три компонента на холистичния подход и от кардиоренална протекция налага промяна на глюкозо-понижаващата терапия. Редовната преоценка и интензифицирането на терапията, при необходимост, са от ключово значение за постигане на терапевтичните цели при отделния пациент със захарен диабет тип 2.
В редица случаи, при постигнато нормално ниво на HbA1c, и здравните специалисти, и пациентите не са склонни да предприемат промяна в терапията, въп-
реки наличието на съпътстващи заболявания и повишен кардио-ренален риск, който се очаква да прогресира във времето. Ранното прилагане на медикамент с кардио-ренални ползи в тези случаи ще намали необходимостта от честа пре-
оценка на терапията. Постигането на целите на HbA1c скоро след диагнозата на захарния диабет може да попречи на преоценката на терапията  и включването на SGLT2 инхибитори и GLP-1 рецепторни агонисти, ако не присъстват в началната терапия.
Цената на медикаментите вероятно има значение и ограничава достъпа до съвременна терапия в редица страни. При възможност за реимбурсиране на медикаментите е трудно обяснима ограничената употреба на SGLT2 инхибитори и GLP-1 рецепторни агонисти.
Прочвания показват, че по-малко от 10% от пациентите с ХБЗ са наясно, че имат този проблем. Повечето от пациентите със захарен диабет тип 2 не са осведомени относно сърдечно-съдови рискови фактори, но дори и тези, които са наясно с този проблем, не предприемат мерки за контрол на тези рискови фактори. Много малко пациенти са наясно, че са налични и достъпни глюкозо-понижаващи медикаменти, които могат да намалят съдечно-бъбречния риск.
Обучението на пациентите относно кардио-реналния риск може да окаже влияние за преодоляване на терапевтичната инерция чрез насърчаване на пациентите да обсъждат здравословните си проблеми по-подробно с лекуващия лекар, и чрез мотивирането им да предприемат промяна в начина на живот
Проблемът за клиничната инерция бе анализиран от група експерти в областта на захарния диабет от Европа, обединени от безпокойството, че клиничната инерция ограничава приложението на животоспасяваща терапия при пациенти, които се нуждаят от нея. Предложен бе манифест, публикуван през 2020 г. в списание  Cardiovascular Diabetology, за спешна промяна в подхода при захарен диабет тип 2, с основна цел да се увеличи приложението на SGLT2 инхибитори и GLP-1 рецепторни агонисти при подходящите пациенти, с особено внимание към пациентите, които могат лесно да бъдат „прехвърлени” на тези медикаменти от медикаменти без доказани сърдечно-бъбречни ползи. Препоръката е за преминаване от терапевтичен алгоритъм, базиран на целите за HbA1c, към подход, който осигурява кардио-ренална протекция в съответствие с последните международни препоръки, за да не стане така, че пациентът да плати висока цена за клиничната инерция. В манифеста се предлагат и практически решения, и се призовава да се потърси начин за преодоляване на клиничната инерция.
Необходима е преоценка на глюкозо-понижаващата терапия при хората със захарен диабет тип 2 на базата на натрупаните доказателства. Експертите призовават за съвместна работа на здравните специалисти на локално, национално и международно ниво за преодолявване на терапевтичната инерция и за подобряване на достъпа на пациентите до медикаменти с доказани кардиоренални ползи, независимо от постигнатите цели на гликемичен контрол.
Необходимо е да се преодолее клиничната инерция като бариера пред оптималното лечение на хората със захарен диабет тип 2 в България. Необходимо е приложение на холистичния подпод с едновременен контрол на кръвна захар, телесно тегло, сърдечно-съдови рискови фактори, като кардио-реналната протекция трябва да се приема като интегрална част от този холистичен подход.Проф. Цветалина Танкова