Болката съпътства човека от самото раждане до последния му дъх. Тя е важен показател за качеството на живота. Овладяването й е основна задача на лечението от древността до наши дни. Добрият лечител е бил този, който e побеждавал болката на своите пациенти.

Днес от хронична мускулно-скелетна болка страдат около 100 млн. европейци.

Болката, произлизаща от мястото на възпаление, е известна като ноцицептивна болка.

Болката с произход от нервната система – централна или периферна, се нарича невропатна /невропатична/ болка.

Ноцицептивните и невропатичните компоненти често се припокриват, особено при състояние на хронична болка, каквато съпътства ревматичните заболявания.

Статистиката показва, че най-използваните медикаменти за купирането на болката при ревматични заболявания са нестероидните противовъзпалителни средства /НСПВС/. Причината за широката им употреба е уникалното съчетание на три основни ефекта: противовъзпалителен, болкоуспокояващ и температуропонижаващ.

Историята на НСПВС започва през 1899 г. в Германия, когато Феликс Хофман от фармацевтичната компания Bayer синтезира първото нестероидно противовъзпалително средство Aspirin.

Оттогава са създадени над 10 групи НСПВС, които са с повече от 50 различни търговски имена и заемат четвърто място по продажби след антибиотиците, сърдечно-съдовите и психотропните лекарства.

Установено е, че 30 млн. души дневно по света приемат НСПВС, съществена част от които се продават и без рецепта.

Годишно в света се реализират около 470 млн. прескрипции на НСПВС, като от тях само в САЩ – 70 млн., във Великобритания – 20 млн., а в Канада – 10 млн. прескрипции.

Най-голямото фармакокинетично преимущество на НСПВС е, че се натрупват в огнището на възпаление.

Механизмът на уникалното им действие разкрива проф. Джон Вейн от Великобритания през 1971 г., който установява, че НСПВС блокират ефекта на ключов ензим, наречен циклооксигеназа, благодарение на който от арахидоновата киселина в човешкия организъм се продуцират различни простагландини, простациклин /Pg I2/ и тромбоксан А2.

Oпределени простагландини са в основата на възпалението, а оттам са отокът, болката и повишението на температурата. С блокирането на циклооксигеназата се потиска продукцията на простагландини, поради което намаляват симптомите на възпалението /calor, dolor, rubor, oedema, f. laesa/.

За това свое откритие проф. Джон Вейн получава Нобелова награда за медицина през 1981 г. и титлата сър от английската кралица.

НСПВС се прилагат за симптоматично лечение при следните заболявания и състояния:

- Остеоартроза

- Възпалителни артропатии – ревматоиден полиартрит, псориатичен артрит, болест на Бехтерев, реактивни артрити

- Подагра и псевдоподагра

- Мекотъканен ревматизъм – периартрити, тендинити, теносиновити, бурсити, инсерционити и др.

- Дисменорея

- Главоболие и мигрена

- Постоперативна болка

- Метастатична костна болка

- Лека до умерена болка при възпаление и тъканни наранявания

- Температурни състояния

- Бъбречна колика

Повечето НСПВС са слаби киселини /pH 3 – 5/. Те се абсорбират добре от стомашната и интестиналната мукоза. В над 95% се свързват с плазмените протеини, обикновено с албумина. Повечето се метаболизират в черния дроб до неактивни метаболити, които се екскретират с урината.

Имат различно време на полуживот. Например Ibuprofen, Ketoprofen и Diclofenac имат кратко време на полуживот (1,1-2,1 часа). Оксикамите (Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam) имат дълъг полуживот (20-60 часа), както и Naproxen (14 часа).

Налице е огромен световен опит с различните НСПВС. Този опит доведе и до големи разочарования поради многото нежелани лекарствени реакции.

Освен до диспепсия, гадене, повръщане, парене зад гръдната кост, ентеропатия, колонопатия НСПВС водят до животозастрашаващи състояния като:

- пептична язва;

- перфорация;

- обструкция;

- кървене;

- язви на червата.

В САЩ около 8 млн. болни дневно приемат НСПВС. От тях годишно се хоспитализират 107 000 по повод на гастроинтестинални странични явления, а 16 500 годишно умират.

В света употребата на НСПВС  струва годишно около 100 хиляди човешки живота.

Ето защо през последните години се отделя все по-голямо внимание на съотношението полза/риск.

Кога е налице повишен риск от стомашно-чревни нежелани лекарствени реакции?

1. Възрастни болни /над 65 г./ При тях лигавицата изтънява, стомашният кръвоток намалява, мукусно-бикарбонатната бариера е слаба. Тези болни са с 3 пъти по-голям риск от увреди на гастроинтестиналния тракт от останалата популация.

2. Висока доза НСПВС

Установено е, че високата доза не повишава терапевтичния ефект, а само увеличава риска от странични явления. Това означава, че ако дадем несъобразено висока доза, застрашаваме живота на болния.

3. Комбиниране на НСПВС - това е най-честата терапевтична грешка, допускана и днес от семейните лекари и специалистите.

Основен принцип на прилагането на НСПВС е МОНОТЕРАПИЯТА. Това означава, че можем да назначаваме само едно НСПВС. Доказано е, че комбинацията на НСПВС /напр. Piroxicam и Diclofenac/ не увеличава терапевтичния им ефект, но за сметка на това в пъти увеличава риска от усложнения, особено от страна на ГИТ.

4. Язвена болест, анамнеза за стомашен кръвоизлив

5. Продължителна употреба на НСПВС

20-50% от болните на НСПВС-терапия са с различни стомашни лезии, доказани фиброгастроскопски. Ревматично болните приемат НСПВС с години.

6. Едновременно приложение на НСПВС с кортикостероиди, антикоагуланти и други медикаменти, увреждащи лигавицата на ГИТ.

7. Тютюнопушене, алкохолизъм, инфекция с Helicobacter pylori - тези болни са с 10 пъти по-голям риск от увреди на ГИТ.

8. Пациенти в увредено общо състояние, със сериозни съпътстващи заболявания.

Други сериозни нежелани лекарствени реакции от употребата на НСПВС са кардиоваскуларните усложнения: остър миокарден инфаркт, внезапна сърдечна смърт, артериална хипертония, застойна сърдечна недостатъчност.

Простагландините регулират бъбречния кръвоток, гломерулната филтрация, отделянето на ренин, йонния транспорт през тубулите, водната обмяна. Ето защо потискането на простагландиновата синтеза от НСПВС води и до бъбречни увреди, в т.ч. макар и рядко – интерстициален нефрит, нефротичен синдром, остра бъбречна недостатъчност, влошена гломерулна филтрация, папиларна некроза.

Рискови фактори за нефротоксичност са: възраст > 65 г., наличие на хипертония и/или конгестивна сърдечна недостатъчност, прием на диуретици и АCE инхибитори.

Срещат се също така чернодробни усложнения – най-често елевация на чернодробните ензими и по-рядко чернодробна недостатъчност.

От НСПВС са нередки и кожни и алергични реакции.

При пациенти с астма нестероидните ПВС могат да провокират астматични пристъпи.

При болни на антикоагулантна терапия рискът от кървене е висок, поради което се следи хемостазата и се мониторира строго дозирането както на нестероидното средство, така и на антикоагуланта.

НСПВС са противопоказани при:

- бременност, особено през третото тримесечие. Въпреки че не са директни тератогени, те могат да доведат до предварително затваряне на феталния ductus arteriosus и до бъбречни увреждания на плода;

- кърмене;

- активна стомашна / дуоденална язва;

- хеморагична диатеза,хемофилия;

- напреднала чернодробна, бъбречна, сърдечна недостатъчност.

Всичко това налага при предписване на НСПВС лекарят да мисли за:

- терапевтичната ефективност на медикамента;

- възможните нежелани лекарствени реакции;

- цената на тези нежелани лекарствени реакции.

Усилията на изследователите и фармацевтичните компании са насочени към откриване на по-малко токсични и агресивни НСПВС.

Голям напредък в това отношение е откритието през 1991 г., че циклооксигеназата съществува в две изоформи-COX1 и COX2.

Биологичните ефекти на COX1 са свързани с въздействие на физиологични процеси, а на COX2 – с патологични такива.

COX1 стимулира синтезата на физиологичните простагландини – Pg I2-простациклин, PgE2 и на Тромбоксан А2. Определя се като “конститутивна COX”. Налице е в здравите тъкани и органи – стомашна мукоза, бъбречни тубули, съдови ендотелни клетки, тромбоцити.

PgE 2 и Простациклин водят до бронходилатация, протекция на стомашната лигавица, вазодилатация и подобряване на бъбречния плазмоток.

COX2 изоформата е индуцируема от различни патогенни стимули /най-често от провъзпалителни цитокини/ и благодарение на нея се синтезират т.нар. патологични простагландини. Това е причината този ензим да се oпределя като “патологична COX”.

При възпаление концентрацията й нараства до 80 пъти в огнището на възпалението. Патологичните простагландини водят до синтез на медиаторите на болката, възпалението и температурата. COX2 в редки случаи може да се открие в здрави органи – простата, тестиси, матка, яйчници, бъбреци, кости, хрущяли и мозък, вследствие на физиологични стимули.

COX-концепцията промени коренно класификацията на НСПВС, разделяйки ги на две основни групи – конвенционални /неселективни/ НСПВС и COX2- инхибитори.

Неселективните НСПВС потискат както COX1, така и COX2 изоформата.

Всички неселективни НСПВС са с доказана ефективност, с ниска цена – поради съществуването на генерични варианти, с широко разпространение.

Потискането на COX1 изоформата обаче е причината за загуба на протекцията на стомашно-чревната лигавица от PgI2 /простациклин/ и PgE2. Това резултира в поява на вече споменатите по-горе нестероидна гастропатия, ентеропатия, колонопатия. Инхибирането на COX1 води още до хипертония, задръжка на течности, нефротоксичност, конгестивна сърдечна недостатъчност и сърдечно-съдови усложнения, необходимо е повишено внимание при комбиниране с антикоагуланти.

Неселективните НСПВС имат лимитиращ ефект върху кардиопротективните свойства на Aspirin, което затруднява лечението на болни, страдащи едновременно от ставно и сърдечно-съдово заболяване.

Основни групи неселективни НСПВС:

1. Карбоксилинови киселини:

- Салицилати – Aspirin

- Ацетови киселини – Diclofenac /Voltaren/, Indometacin, Sulindac, Tolmetin /Tolectin/

- Деривати на пропионовата киселина –Кetoprofen /Profenid/, Ibuprofen, Naproxen

2. Енолинoви киселини:

- Пиразолидинови деривати – Phenylbutazone

- Оксиками – Piroxicam, Tenoxicam /Tilcotil/

Голям успех в развитието на съвременната фармацевтична наука и индустрия е създаването на COX2 инхибиторите, които съхраняват физиологичния,полезен изоензим COX1 и потискат патологичния изоензим COX2 и свързаните с него патологични процеси.

Благодарение на тяхната употреба сериозно са редуцирани гастроинтестиналните и бъбречните усложнения. Рискът от нежелани лекарствени реакции от страна на ГИТ намалява с 40%, а рискът от нестероидна ентеропатия намалява с близо 50%.

COX2 инхибиторите са:

1. Преференциални COX2 инхибитори, които само във високи дози инхибират COX1: Meloxicam /Movalis/ и Nimezulide /Aulin/

Meloxicam /Movalis/ e с високата ефективност на неселективните НСПВС – Naproxen, Ibuprofen, Ketoprofen, Piroxicam, Diclofenac, но за разлика от тях е с доказано нисък риск от гастроинтестинални, кардиоваскуларни, тромбемболични, чернодробни, бъбречни и кожни странични явления, което го прави с най-добър профил на безопасност.

Nimezulide/Aulin/ бързо достига ефективни концентрации в плазма и синовиална течност, което води до ефективно блокиране на COX2 изоформата. Аналгетичният му ефект има много по-бързо начало в сравнение с другите НСПВС.

Доказано е, че COX2 инхибиторите не пречат на кардиопротективния ефект на Aspirin.

1. Селективни COX2 инхибитори, които не инхибират COX1:

- Celecoxib /Celebrex/, caps. 0.100

- Parecoxib /Dynastat/, amp. 0,040

- Arcoxia /Etoricoxib/, tb. 0,060; 0,090; 0,120

Вече има клинични данни и експериментални резултати, които ни дават основание да предполагаме, че COX2 селективните инхибитори имат аналгетичен ефект, отделно от техните класически противовъзпалителни свойства. Като широка категория те могат да продуцират своя аналгетичен ефект, като действат в две различни места:

- в периферията, като блокират простагландините в мястото на възпалението (подобно на класическите НСПВС);

- централно, като блокират освобождаването на простагландини в централната нервна система.

Тъй като те не взаимодействат с COX1, липсва повлияване върху тромбоцитната агрегация, поради което са удобни за приложение преди оперативна интервенция.

Регистрираните в редица проучвания случаи на повишен сърдечно-съдов риск доведе до оттеглянето от световния фармацевтичен пазар на rofecoxib /Vioxx/ и valdecoxib през 2004 г., а консултативният комитет на FDA гласува против регистрацията на etoricoxib за лечението на OA.

Vioxx беше изтеглен и от българския фармацевтичен пазар през 2004 г.

Как стои въпросът с Celecoxib?

Oказа се,че сърдечно-съдовият риск при неговото приложение е сходен с този на класическите нестероидни НСПВС и са налице всички необходими доказателства за клиничната ефикасност и по-добрия профил на безопасност в рандомизирани клинични проучвания,обхващащи над 80 000 пациенти по света .

Проучванията  разкриват преимуществата на продукта пред класическите НСПВС и важността му при лечението на остеоартрозата и ревматоидния артрит при следните групи пациенти:

- високорискови пациенти с гастроинтестинално кървене през последните 5 години;

- пациенти над 65 години;

- пациенти, използващи антикоагуланти;

- пациенти на хронична кортикостероидна терапия.

За всички тези високорискови групи са доказани ползите както за самите пациенти, така и по отношение на намалението на здравните разходи.

В момента се провежда най-голямото международно изследване за оценка на сърдечно-съдовия риск при приложение на COX2 инхибитори и неселективни НСПВС, което включва 20 000 болни с артрит, които са преживели миокарден инфаркт, инсулт, аортокоронарен байпас, имплантиране на стент, или имат стенокардия или диабет.

Въпреки всички доказани предимства НСПВС като група лекарства имат и своите сериозни недостатъци. Последните са и причината, поради която Американската агенция за храните и лекарствата /FDA/ настоя през април 2005 г. да се осъществят редица важни промени в лекарствените инструкции на НСПВС.

FDA нареди на всички производители на НСПВС, изписвани с рецепта, а и за тези, които се продават без рецепта /OTC/, да включат предупреждение към лекарите за потенциален повишен риск от сърдечно-съдови нежелани реакции и кървене от ГИТ. Подобни предупреждения е задължително да има и в лекарствените упътвания за пациентите.

Регулаторната агенция за лекарства и медицински продукти във Великобритания препоръчва използването на най-ниската ефективна доза на НСПВС за възможно най-краткия оптимален период от време.

Д-р Родина НЕСТОРОВА