Огън във въздуха, огън в клетките
Към края на ХVIII век шведският аптекар Карл Шееле открива, че приблизително една четвърт от обема на въздуха е „feuer luft“ или „огнен въздух“: това е компонентът в атмосферата, който позволява на веществата да горят. Почти по същото време английският богослов и философ Джоузеф Пристли открива начин за изолиране на този газ. И в двата случая гениалното приложение на инструменти и техники им позволява да определят, че специфичен аспект на въздуха около нас е абсолютно необходим за горенето.
През 1777 г. френският аристократ, политик и учен Антоан Лавоазие успява да повтори опита на Пристли и дава на полученото вещество името кислород. И Пристли, и Лавоазие по-късно станаха свидетели как лабораториите им са разгромени от тълпата; Лавоазие е екзекутиран скоро след това, а Пристли бяга в Америка. И тогава, както и сега, учените не са били застраховани срещу изблиците на невежество. Въпреки това техните открития и газът кислород остават в центъра на нашето разбиране за живота.
Така започва публикацията преди 3 години на „Proceedings of the National Academy of Sciences“ – официалното издание на Националната академия на науките на САЩ. Под заглавие „Огън във въздуха, огън в клетките“ изданието представя научните постижения на двама американци – Грег Семенза и Уилям Кейлин-младши, и на сър Питър Ратклиф от Великобритания, като ги нарича наследници на Шееле, Пристли и Лавоазие. Поводът е получената от тях награда „Аlbert Lasker“ – най-голямото американско отличие за постижения в медицината, за тяхното откритие „как животинските клетки се адаптират към вариациите в наличието на кислород“.
Смята се, че наградата „Lasker“ е предвестник на Нобелова награда. И това наистина се случи три години по-късно.
На 7 октомври т.г. Нобеловият комитет в Karolinska Institutet в Стокхолм обяви, че Грег Семенза от Johns Hopkins University, Уилям Кейлин от Harvard Medical School и Питър Ратклиф от Oxford University получават Нобелова награда за физиология или медицина за разкриването на механизма на един от най-важните адаптивни процеси на живота. „Те идентифицираха молекулярните механизми, които регулират активността на гените като реакция на променливи нива кислород“. Тримата са работили независимо един от друг, но техните разработки „проправиха пътя за многообещаващи нови стратегии в борбата с анемията, рака и други заболявания“, се казва в изявлението. Член на Нобеловия комитет нарече техните постижения „откривателство като по учебник“ и прогнозира, че те ще бъдат изучавани в базовото ниво на академичното образование по биология.
Паричната равностойност на Нобеловата награда, която тримата ще си поделят, през тази година възлиза на 9 млн. крони /около 830 000 евро/.
Възловата роля на HIF
При недостиг на кислород организмът е принуден да се адаптира и включва щадящи и компесаторни механизми. Бъбреците започват да отделят еритропоетин /ЕРО/ – хормонът, който стимулира производството на еритроцити за компенсиране на хипоксията. Но за целта е необходим някакъв особен механизъм, чрез който клетките „да почувстват“, че не им достига кислород – този механизъм обаче в продължение на десетилетия не е напълно изяснен.
През 90-те години на миналия век Грег Семенза изучава ЕРО гена и как той се задейства в отговор на хипоксия. По същото време Питър Ратклиф също изследва този ген и двамата паралелно откриват, че кислородът регулира неговата експресия в почти всички тъкани и органи, а не само в бъбреците. При търсенето на медиатор между концентрацията на кислород и експресията на гена на еритропоетина, Семенза открива HIF /hypoxia-inducible factor/ – белтъчен комплекс, част от който е HIF-1-alpha, която се свързва директно с ДНК на ЕРО. Когато в клетките има достатъчно кислород, HIF е неактивен и бързо се разгражда в клетъчната цитоплазма. Той бива унищожаван от протеазомите – белтъчен комплекс, за чието откриване е присъдена Нобелова награда през 2004 г.
Неочакваният съюзник
Следва ролята на третия победител за тази година – онкологът Уилям Кейлин, който се опитвал да реши съвсем друг проблем. Той изучавал генетично обусловения синдром – болестта на Хипел-Линдау, който значително повишава риска от някои видове рак в семейства с наследствени мутации на гена VHL /съкр. от нем. Von Hippel–Lindau/. Кейлин открива, че в раковите клетки съществува повишена експресия на гените, свързани с хипоксията. Той установява, че едноименният белтък VHL влиза в състава на протеазомите и участва в процеса на маркиране и следователно в разграждането на HIF. От друга страна, ако концентрацията на кислород се понижи и настъпи хипоксия, HIF-1-алфа е защитен от разграждане и заедно с още един допълнителен фактор може да се свърже в конкретни сегменти в ДНК на клетъчното ядро. През 2001 г. Кейлин и Ратклиф поотделно правят публикации с извода, че за клетъчния отговор на съответната концентрация кислород е необходима „игра в екип“ на VHL-гена и съответния му белтък, с HIF-1-alpha.
От лабораториите – в клиниките
Нарушенията, за които активността на HIF има патофизиологично значение, включват освен анемия и рак – чрез неоваскуларизация, също и инсулт, инфаркт на миокарда, инфекции, трудно заздравяващи рани и др. Получените знания вече се използват за разработването на лекарства. Медикаменти, препятстващи свързването на VHL с HIF и последващото му деактивиране, наречени PHI /prolyl hydroxylase inhibitors/, за лечение на анемия и бъбречна недостатъчност са достигнали фаза III на клиничните проучвания. Китайският регулатор одобри първия препарат от тази група през изминалата година.
Друга насока е разработването на препарати, целящи намаляването на активността на HIF, за да се помогне на онкологично болни пациенти. Съответните медикаменти биха противодействали на образуването на нови кръвоносни съдове, необходими на тумора за неговия бърз растеж. Подобни HIF-2-alpha-антагонисти се проучват във фаза II при тумори на бъбреците и на ЦНС.
Още за лауреатите
Уилям Кейлин е роден през 1957 г. в Ню Йорк. Следва медицина в Duke University, придобива специалност „Обща медицина“ и „Онкология“ в Johns Hopkins University и в Dana-Farber Cancer Institute, Бостън. Създава и ръководи собствена изследователска лаборатория в споменатия онкологичен институт. Професор е в Harvard Medical School.
След обявяването на наградите той споделя:
- Разбира се, знаех, че днес ще станат известни Нобеловите лауреати, но мислех, че шансовете ми са малки и затова не будувах, за да чакам новината. Присъни ми се, че не съм чул позвъняването в 5 ч сутринта от Стокхолм. Събудих се – беше само 1.30 часа. Пак заспах, а когато часовникът удари пет пъти, телефонът ми наистина иззвъня.
Сър Питър Ратклиф е роден през 1954 г. в Ланкашър, Великобритания. Следва медицина в Cambridge University и специализира „нефрология“ в Oxford University, където по-късно е удостоен за професор. Той е директор на департамента за клинични проучвания във Francis Crick Institute, Лондон, и директор на Target Discovery Institute – Oксфорд. През 2014 г. получава рицарско звание за принос към клиничната медицина.
Новината за Нобеловата награда го застига, докато попълва формуляр за получаване на грант за научните си изследвания. За работата си върху регулативните механизми на еритропоетина проф. Ратклиф споделя:
- Тогава поехме по този път, без ясно да осъзнаваме стойността на полученото познание. Но си струваше. Разбира се, че съм щастлив от получената награда, допълва той. Но изразява известни опасения от неприсъщото за един учен попадане под светлината на прожекторите.
Грег Семенза е роден през 1956 г. в Ню Йорк. Следва биология в Harvard University, после медицина в University of Pennsylvania School of Medicine, специализира „педиатрия“ в Duke University. Ръководи изследователски екип в Johns Hopkins University, където става професор, а от 2003 г. е директор на Vascular Research Program в института за клетъчно инженерство на същия университет.
За началото на научната си кариера проф. Семенза споделя, че случаят с дете със синдром на Даун в приятелско семейство измества интереса му към генетиката като научна дисциплина, към мисълта за нейното непосредствено въздействие върху хората. Новината от Стокхолм не е успяла да го събуди в 5 ч местно време и той отговорил на второто позвъняване.
- Един много учтив мъжки глас ми заяви, че съм определен да получа Нобеловата награда. Първоначално бях шокиран, а после изпаднах в някакво опиянение, което ме държи и до този момент, каза Грег Семенза часове по-късно на пресконференция в Johns Hopkins University.
