за лечение на хормонално позитивен авансирал рак на гърдата след прогресия с нестероидни ароматазни инхибитори
Независимо от постиженията на световната наука и навлизането на нови методи за лечение на онкологичните заболявания, засягането от рак в световен мащаб продължава да нараства през годините. В най-голяма степен това засягане е резултат от застаряване на населението и неговото нарастване в световен мащаб, едновременно с продължаващото рисково поведение, водещо до появата на рак при хората и в частност разпространението на тютюнопушенето. Данните от GLOBOCAN 2008 показват, че в света има около 12.7 млн. нови случая от рак и 7,6 смъртни случая, като 56% от заболяванията и 64% от умиранията са в икономически развиващите се страни. Ракът на гърдата е най-често диагностицираното заболяване и водеща причина за смърт при жените, което представлява 23% от всички злокачествени заболявания и 14% от умиранията при тях както в развитите, така и в развиващите се страни. Заболяването нараства с възрастта, като по данни на Националния център по здравна статистика на САЩ за периода 2002-2006 г. 95% от новите случаи и 97% от умиранията при рак на гърдата са при жени на 40 и повече години. Понастоящем жените, живеещи в САЩ, имат 12,1% (1 от 8 жени) риск да бъдат диагностицирани със заболяването през своя живот, което е едно значително нарастване, дължащо се на увеличената продължителност на живота, промени в репродуктивните фактори, продължителна употреба на хормони в менопауза, наднормено тегло и откриване на все повече случаи по време на скрининг. Изброените рискови фактори заедно с наследствеността се явяват най-съществени за поява на рак на гърдата.
Като прогностични фактори при пациентки с метастазирал рак на гърдата се сочат по-ранната година на диагноза, заболяване с III степен на малигненост, напреднала възраст, неомъжени жени, хормонално негативно заболяване и липса на хирургическа интервенция на първичния тумор, които – независимо един от друг – са свързани с по-лошата обща и специфична преживяемост при рак на гърдата.
В България ракът на гърдата е най-често срещаното злокачествено заболяване, от което е засегната почти всяка четвърта, болна от рак жена, през 2009 г. В структурата на умиранията от рак при жените този на гърдата представлява 17,6%.
Проследени през годините (1981, 2006 и 2009 г.) възрастово-специфичните показатели на заболяемостта от рак на гърдата показват нарастване във всички възрастови групи при жените, като най-подчертано е засягането след 45 години.
В България стандартизираната заболяемост и смъртност (на 100 000 население) от рак на гърдата също нараства, за разлика от САЩ, Обединеното кралство, Франция и Австралия, където показателите за заболяемост чувствително спадат от началото на новото хилядолетие. Показателите на смъртността също намаляват в Северна Америка и в някои страни на Европа през последните 25 години, резултат от ранното откриване чрез мамография и подобреното лечение.
Стадийното разпределение на новите случаи от рак на гърдата в нашата страна показва двуктратно нарастване на случаите в първи стадий през 2009 г. в сравнение с 1993 г. и намаление за втори, трети и четвърти стадий за същия период.
Преживяемостта при рак на гърдата най-пълно и точно отразява резултатите от ефективната профилактика, своевременната диагностика и съвременното комплексно лечение на заболяването. Пациентите в ранен стадий на заболяването имат съществено по-висока преживяемост от тези, открити късно. Общата релативна 5- и 10-годишна преживяемост при рак на гърдата в България е по-ниска в сравнение с тази в Европа и САЩ, главно поради липсата на организиран популационен скрининг в страната.
Терапевтичните възможности при пациенти с неинвазивен или инвазивен рак на гърдата са комплексни и зависят от редица фактори – стадий на заболяването, хормонален статус, възраст и др.).
Оценката на статуса на естроген/прогестерон рецепторите и човешкия епидермален растежен фактор рецептор 2 (HER2) при пациенти с рак на гърдата е клинично приложима, когато те са подходящи за ендокринна и/или анти-HER2 базирана терапия. За несъответствието между рецепторния статус на първичното и рецидивиращото заболяване се съобщава в редица проучвания. Показателите за несъответствие се движат от 3,4% до 60% за естроген негативни към естроген позитивни; от 7,2% до 31% за естроген позитивни към естроген негативни; от 0,7% до 10% за HER2. Това несъответствие в рецепторния статус е резултат от няколко фактора, включително от промени в биологията на заболяването, туморната хетерогенност и др.
Познанията за промяната на рецепторния статус – от негативен в първичния тумор към позитивен в метастатичния, са от значение за терапията, защото съществува ефективно, относително нетоксично лечение с ендокринната терапия и/или HER2-таргетна терапия.
Ендокринното лечение е крайъгълен камък в лечението на пациенти с хормонално позитивен авансирал рак на гърдата. При жени в постменопауза ароматазните инхибитори (напр. летрозол и анастрозол) са оптимален избор на лечение при първа линия терапия. Невинаги обаче пациентите отговарят на ендокринно лечение от първа линия (първична или de novo резистентност), а дори да отговарят, съществува вероятност от рецидив в резултат на т.нар. придобита резистентност. При прогресия на заболяването възможностите за лечение от втора линия включват други класове ароматазни инхибитори (стероидни или нестероидни) и антагонисти на естрогенния рецептор, напр. фулвестрант и тамоксифен. Проучването на резистентността към ендокринно лечение при хормонално позитивен рак на гърдата има за цел установяването на нови терапевтични подходи, които да подобрят ефикасността на ендокринното лечение.
Нов механизъм на ендокринна резистентност е аберантно сигнализиране чрез фосфатидилинозитол 3-киназа (PI3K)-Akt-(mTOR) сигналната верига.
Публикуват се все повече данни в подкрепа на тясното взаимодействие между mTOR веригата и сигнализирането на естрогенния рецептор. Субстрат на mTOR комплекс 1 (mTORС1), наречен S6 киназа 1, фосфорилира притежаващия активираща функция участък 1 на естрогенния рецептор, който е отговорен за независимото от лиганди рецепторно активиране.
Съществуват предклинични доказателства за синергизъм на инхибицията на PI3K/AKT/mTOR сигналния път с естрогенната супресия.
Данни от миши модели на простатен карцином дават основание да се смята, че съществува реципрочна обратна връзка между PI3K/mTOR сигналния път и сигналния път на стероидните рецептори. Инхибицията на сигналните пътища на PI3K и андрогенните рецептори предизвиква почти пълно обратно развитие на туморите при тези миши модели.
Възможно е подобен механизъм на обратна връзка да съществува и при HR+РМЖ.
Активността на mTOR сигналния път е необходим компонент от естроген-индуцираната клетъчна пролиферация при РМЖ, като едновременната инхибиция на mTOR и ER сигналните пътища синергично намаляват пролиферацията и засилват апоптозата при ракови клетъчни линии от млечна жлеза.
Сиролимус, известен още като Рапамицин, представлява природен продукт, установен в почвата на Великденския остров (Рапа Нуи) през 70-те години на миналия век. Продуктът предизвиква медицински интерес поради своя антипролиферативен ефект и започва да се използва като компонент на имуносупресивния контрол при пациенти, прекарали органна трансплантация. В края на 90-те години мамарният таргет на рапамицин (mTOR) е идентифициран като 250 kd серин/треонин протеин киназа. Интересът към mTOR се засилва, след като последващи изследвания показват, че mTOR е висококонсервиран регулаторен протеин, включен в клетъчния цикъл на прогресия, пролиферация и ангиогенеза.
Еверолимус (AfinitorR) е дериват, производен на сиролимус, и действа подобно на сиролимус като mTOR инхибитор, потискайки mTOR чрез алостерично свързване към mTORС1.
В предклинични модели използването на еверолимус в комбинация с ароматазни инхибитори води до синергично потискане на пролиферацията и индукция на апоптозата. В рандомизирано проучване от фаза 2, в което се сравняват неоадювантен еверолимус плюс летрозол със самостоятелно прилаган летрозол, при пациенти с новодиагностициран естроген позитивен рак на гърдата, честотата на отговор за комбинацията е по-висока от самостоятелно прилагания летрозол.
Резистентността към ендокринна терапия при жени с хормонално позитивно заболяване е често срещана. Терапевтичните опции при авансирал рак на млечната жлеза трябва да включват медикаменти, които могат да отложат прогресията на заболяването, запазвайки в същото време качеството на живот на пациентите. Много текущи клинични проучвания изследват приложението на прицелни терапии с цел подобряване ефективността на вече утвърдените терапевтични режими чрез отлагане развитието на резистентност или възстановяване на чувствителността към тях при пациенти с HR+ авансирал рак на млечната жлеза. Таргетирането на PI3K/Akt/mTOR сигналния път е един от новите и обещаващи подходи за лечение на авансиралия рак на млечната жлеза.
Две рандомизирани проучвания изследват употребата на ароматазни инхибитори в комбинация с инхибитори на mTOR.
От съществено значение са съобщените резултати от рандомизирано проучване фаза III (BOLERO-2), при което е приложен екземестан със или без mTOR инхибитора еверолимус при постменопаузални жени с хормонално позитивен авансирал рак на гърдата, които по време на лечението с нестероидни ароматазни инхибитори са получили прогресия или рецидив на заболяването. Базовите характеристики на проучването са добре балансирани. Предходното лечение включва летрозол или анастрозол (100%), тамоксифен (48%), фулвестрант (16%) и химиотерапия (68%). Най-честите нежелани събития от III и IV степен са стоматит (8% в групата на еверолимус плюс екземестан, срещу 1% в групата на плацебо плюс екземестан), анемия (6% срещу <1%), задух (4% срещу 1%), хипергликемия (4% срещу 1%), умора (4% срещу 1%), пневмонит (3% срещу 0%).
Проучването постига своята основна крайна цел по отношение на свободната от прогресия преживяемост; средната свободна от прогресия преживяемост. Според направените рентгенологични оценки от изследователите по места тя е 6.9 месеца за еверолимус плюс екземестан срещу 2.8 месеца за плацебо плюс екземестан (коефициент на риска за прогресия или смърт, 0.43 при 95% доверителен интервал 0.35- 0.54, Р<0,001%). Средната, свободна от прогресия преживяемост на базата на централно направената оценка е съответно 10.6 месеца и 4.1 месеца (коефициент на риска 0,36 при 95% доверителен интервал 0.27- 0.47, Р<0,001%). И двата анализа са в границите на значимостта.
Проучването BOLERO-2 показва, че добавянето на еверолимус към екземестан значително подобрява свободната от прогресия преживяемост, съответстващо на 57% намаляване на риска. Тези резултати се потвърждават от използването на независима сляпа рентгенологична оценка и са консистентни за всички подгрупи.
Еверолимус е първият медикамент, който сигнификантно увеличава клиничните ползи от ендокринната терапия при болни с HR+, HER2– авансирал рак на млечната жлеза, прогресирали след терапия с нестероидни ароматазни инхибитори.
В заключение може да се каже, че ракът на млечната жлеза е най-често диагностицираният рак и водеща причина за смъртност от рак при жените в световен мащаб въпреки големите постижения в лечението на това заболяване. Ракът на гърдата е хетерогенно заболяване. Генното профилиране и последователност биха спомогнали за по-добра оценка на прогнозата и за откриване на нови таргетни терапии. Ендокринната терапия понастоящем се прилага за лечение на ER+ рак на млечната жлеза, адювантно и при авансирали форми, но въпреки това много случаи не отговарят на терапията или стават резистентни към нея. Активността на ендокринните медикаменти при рак на гърдата се повлиява от вътреклетъчните пътища на рецепторите на растежните фактори. Вътретуморната хетерогенност, многообразието от вътреклетъчни пътища и възможността за активиране на нови такива за обратна връзка играят важна роля при туморната чувствителност/резистентност към ендокринната терапия при рак на гърдата. Има необходимост от нови иновативни медикаменти, които могат да преодолеят резистентността към ендокринната терапия при ER+ авансирал рак на млечната жлеза и да отложат нуждата от химиотерапия. Добавянето на еверолимус в терапията на авансирал рак на млечната жлеза дава възможност за значителна промяна в парадигмата при терапията на тази група пациенти.