Втора годишна конференция на специализираната болница за активно лечение по онкология бе проведена в края на юни т.г. В присъствието на над 350 специалисти от цялата страна бяха представени 45 презентации и много постери по темите за епидемиологията, скрининга и профилактиката, диагностиката, оперативното лечение, медикаментозното и лъчелечението на злокачествените заболявания на женските полови органи. Съобщени бяха и последните новости от American society of clinical oncology – ASCO.
„mTOR – нова възможност за терапия на авансирал рак на гърдата“ – така бе озаглавен сателитен симпозиум на Novartis Pharma Services, който привлече вниманието на аудиторията с встъплението на модератора доц. Здравка Валерианова, както и с най-нови резултати от проучвания, съобщени от доц. Галина Куртева и доц. Константа Тимчева. Като се има предвид значимостта на темата поради продължаващите търсения за овладяване на заболяването, днес публикуваме резюме от изказванията по време на симпозиума.
Доц. Здравка Валерианова:
Интензивно развитие и таргетна терапия
- Ракът на гърдата е най-честото злокачествено заболяване. Всяка година в света се диагностицират над 1 млн. нови случаи, като тази локализация заема 23% от структурата на всички онкологични болести при жените. Висок е и делът на умиранията – 14%. Статистиката сочи, че в по-развитите икономически страни една от всеки осем жени е засегната от рак на млечната жлеза, а около 5% от тях се класифицират като метастатични. При пациентките с напреднал карцином 5-годишната преживяемост съответно е по-ниска – 23%. За сравнение, при локализирния тумор например 5-годишната преживяемост е над 98%, а при регионално разпространение – 84%.
Данните показват, че в България разпространението на болестта е идентично с останалите държави. Така например у нас почти всяка четвърта онкоболна жена е с рак на гърдата. Смъртността в нашата страна обаче е малко по-висока – около 18%. Причините са различни, но няма да се спирам подробно на тях. Важно е да се подчертае обаче, че въпреки големия напредък в лечението и увеличаване на преживяемостта на болните около 20-25% от новодиагностицираните случаи са в напреднал стадий.
Един от въпросите, които вълнуват специалистите, е свързан с разпространението на заболяването в различните възрастови групи. Категорично може да се каже, че ракът на гърдата напредва с възрастта и най-често засяга жените над 60 години. Тревожен е фактът, че за периода 1981-2009 г. заболяемостта у нас се е увеличила повече от два пъти. Прави впечатление, че е налице значимо нарастване на случаите във възрастовата група 30-39 години. Въпреки че става дума за единични случаи, вече имаме данни и за по-млади жени с карцином на млечната жлеза – под 20- и между 20 и 30-годишна възраст.
Какво показват тенденциите? Както е известно, още през 70-те години на миналия век започва да се провежда скрининг срещу рака на гърдата, но въпреки това общата тенденция е към нарастване броя на новите случаи. Прави впечатление обаче, че от 2000 г. насам в Северна Америка например е налице стациониране и понижаване на заболяемостта, докато в Азия подобен процес не се наблюдава. В скандинавските страни също отчитат стациониране на заболяването, но в останалата част на Европа новите случаи продължават да нарастват. В България регистрираме повишена заболяемост, смъртните случаи също се увеличават, макар и с по-забавени темпове.
Както е известно, основните рискови фактори се разделят на ендогенни и екзогенни. По-характерните ендогенни фактори са: женският пол; възрастта – особено над 65 години; генетичната предразположеност; фамилната обремененост; расата; плътността на гърдата; минали заболявания на млечната жлеза, ранната менопауза и късното менархе; предхождащо облъчване на гръдния кош по повод на други заболявания.
В рисковите групи попадат и жени, които: не са раждали; са с късно първо раждане – след 30-35 години; не са забременявали; не са кърмили. Екзогенните фактори включват още провеждане на хормонална терапия след менопауза, прекомерна употреба на цигари и алкохол, начин на живот. Употребата на орална контрацепция е със спорен ефект. Влияние оказват и наследствените генетични мутации, които са свързани с BRCA1 и BRCA2 гените, придобитите генни изменения, които възникват в единични ракови клетки. По литературни данни рискови са множество мутации, свързани с: HER2 – от 25 до 30%; PTEN – от 30 до 40%; р53 – от 16 до 40%.
Какво е стадийното разпределение на рака на гърдата? За съжаление през последните години намаляват пациентките, диагностицирани във втори стадий. Хубавото е, че по-малко са и болните в трети и в четвърти стадий, което е за сметка на установените в първи стадий. Всичко това се дължи на пропагандата срещу карцинома на млечната жлеза, която се провежда след 2000 г. у нас – интензивно присъствие на темата в медиите, обучение и информираност на жените. Въпреки благоприятното подобрение обаче не можем да не отбележим, че все още около 20% от болните се диагностицират в трети, а около 7-8% в четвърти стадий. Това означава, че почти всяка трета новооткрита жена е в напреднал стадий на заболяването, което неминуемо се отразява и върху преживяемостта. Статистиката сочи, че в България 5-годишната релативна преживяемост е 71%, а 10-годишната – 61%. Данните от две различни проучвания показват, че в сравнение с Европа у нас изоставаме по този показател. Преживяемостта при откритите в първи стадий е идентична, но не можем да кажем същото за трети и четвърти стадий, където е значително по-ниска.
Имунохистохимичните изследвания не са необходими, за да се класифицира ракът на гърдата в отделните биологични субтипа. Така например HR+ позитивен рак на гърдата с повишена експресия на хормонални рецептори за естроген и прогестерон отговаря най-добре на хормоналната терапия. Human epidermal growth factor receptor 2 се определя при повишена експресия на онкоген HER2 neu. Този субтип отговаря най-добре на HER2 таргетната терапия. По литературни данни от 60 до 70% от настоящите клинични субтипове при карцинома на млечната жлеза се дължат на HR+ пациентки, от 25 до 30% – на HER2+, от 10 до 15% на тройно негативните болни.
През последните години усилията на медицината са насочени към търсене на нови (най-вече молекулни) подходи за лечение на рак на гърдата. Настоящата класификация за определяне на избора на лечение при тази локализация спомага за подобряване на таргетната терапия както за всяка пациентска популация, така и за всяка отделна болна жена. Все още са налице широко разнообразие от генетични и клинични различия в настоящата класификационна система, особено в популацията на тройно негативните пациенти. Множество нови субтипа на гърдата са разкрити през последните години на базата на генно експресивно профилиране чрез молекулярно изображение на всеки туморен тип. В крайна сметка обаче на микрониво базираната генна класификация на рака на гърдата е все още не напълно готова за клинична употреба при прогностични модели или в друго направление.
В заключение можем да обобщим, че ракът на млечната жлеза е хетерогенно заболяване. Генното профилиране и последователност биха спомогнали за по-добрата оценка на прогнозата, а и за откриване на нови лечебни възможности. През последните години сме свидетели на интензивното развитие на таргетната терапия. Активността на ендокринните медикаменти се повлиява от вътреклетъчни пътища на рецепторите на растежните фактори. Вътретуморната хетерогенност, многообразието от вътреклетъчни пътища и възможността за активиране на нови пътища за обратна връзка играят важна роля за туморната чувствителност и за резистентността към ендокринната терапия.
Доц. Галина Куртева:
Как да преодолеем резистентността
Ще започна с факта, че се оказа, че подтиповете само на тройно негативния рак на млечната жлеза – РМЖ, са шест. Най-интересното от анализа на тези данни е, че един от подтиповете е чувствителен на хормонално лечение и чувствителен на други прицелни молекули. Става още по-интересно, защото се оказва, че естроген рецептор алфа и бета е представен и при колоректалния карцином. Така и възниква идеята да търсим някаква аналогия между това, което се случва при всички тумори, да не говорим за локализация, а да мислим за едно онкологично заболяване. Темата на днешната презентация е интересна дотолкова, доколкото ще засегне само един от сигналните пътища. Но ние вече знаем колко много са връзките вътре в туморната клетка и какво се случва между тях. Само при отварянето на генетичния код бяха открити 102 кинази. Това именно означава да мислим в друга посока – за едно заболяване, независимо къде то се проявява. Това е моята философия напоследък.
Ще говорим на този симпозиум за голяма група болни – известно е, че естроген и прогестерон активният тумор на гърдата е между 60 и 70 процента. Моята тема обаче е за резистентността при хормонално лечение и възможността тя да бъде преодоляна.
При пременопаузални жени, които не са били лекувани с антиестроген, тамоксифен е предпочитано средство на избор. Сякаш има връщане към тази терапия в много посоки, което се вижда и в представянията на ASCO. Някои естроген и прогестерон позитивни рецептори на млечната жлеза не отговарят на лечение с тамоксифен. Едно от обясненията е, че е различна експресията на естроген и прогестерон рецепторите при клетките и оттам идва и различната чувствителност. При пременопаузални жени, които вече са лекувани с антиестрогени, терапията с ароматазни инхибитори е средство на избор. При жени в постменопауза ароматазният инхибитор замести тамоксифен като първа линия лечение. Какво е предизвикателството? Става дума за т.нар. първична или вродена резистентност към инициираща хормонална терапия и придобита такава, която се проявява след определен срок на хормонално лечение. Става така, че пациентките след определен период прогресират след първа линия ендокринна терапия и показват нисък отговор на лечението с ограничени последващи ползи и преживяемост. Терапевтичните опции са допълнителна хормонална терапия или клинични проучвания. Ясно е, че са нужни нови пътища и разработки за преодоляване на резистентността. Налице е липса на ефективна терапия при пациенти, които са прогресирали след прилаганата хормонална терапия. Като нови таргети и молекули в тези случаи могат да бъдат прилагани HER2 блокери, могат да се използват и инхибитори на mTOR сигналните пътища. Някои такива молекули са одобрени през последната година и при авансирал РМЖ.
По принцип не реагирането на ендокринната терапия е фокус на много диагностични търсения на много изследователи и групи. Първите изследвания при клетъчни линии са установили, че потискането на mTOR активацията потиска и клетъчната пролиферация и може и да бъде причина за възвръщане на чувствителността към ендокринната терапия. Проучванията се насочват и към ролята на mTOR инхибитори за блокиране на сигналния път при авансирало заболяване, като целта на търсенето на нови молекули или на ново приложение на познати вече молекули е да се намали пролиферацията и да се увеличи апоптозата в туморните клетки.
mTOR е ключов регулатор на PI3K/AKT сигналния път , а everolimus е орален mTOR инхибитор, прицелен в в PI3K/AKT/mTOR сигналния път, като действието му води до потискане на клетъчната пролиферация, клетъчния метаболизъм, ангиогенезата и клетъчния растеж, води до стимулиране на апоптозата при хормоночувствителни и резистентни ракови линии от РМЖ. От тези предклинични резултати идва и логичният извод, че подобен резултат трябва да очакваме от комбинациите на mTOR инхибитори с всички налични хормонални и цитостатични молекули в нашата гама. Налице са резултати от проучвания, които доказват, че тамоксифен и everolimus водят до значима промяна във времето до прогресия и върху преживяемостта. Клиничните ползи са по-изразени при болни с вторична хормонална резистентност.
На нашите дискусии често става дума, че въпреки усилията не сме променили смъртността, особено когато пациентите не отговарят на лечението. Действително има нужда от нови иновативни молекули, от включване на медикаменти, които могат да отложат прогресията на заболяването. От многото молекули, които се изследват, първата, която показа значим отговор, е mTOR молекулата.
Доц. Константа Тимчева:
Ползи от комбинираното лечение
Имам задачата да представя нови и много интересни данни за комбинирането на хормонотерапия с mTOR инхибитор, какъвто е everolimus. Проучванията BOLERO / Breast Cancer Trials of Oral Everolimus/ всъщност са три – една поредица с общо послание – преодоляване на лекарствената резистентност. В две от проучванията става дума за резистентност към хормонотерапия, а в третото – към химиотерапия.
Но аз ще се спра на BOLERO 2 – това е клинично проучване с впечатляващи резултати. То е фаза три, двойно-сляпо, плацебо контролирано, с 724 болни – хормонално чувствителни с локално авансирал неоперабилен или метастазирал РМЖ, които са прогресирали на предшестваща терапия с ароматазен инхибитор. Пациентите и в двете групи се наблюдават до прогресия или до неприемлива токсичност. Това проучване е една от гениалните идеи на Jose Baselga от Масачузетс. Един от основните механизми е активирането на различни клетъчни сигнални пътища, активиране на инсулиновия растежен фактор и неговия сигнален път, на ендотелния растежен фактор и неговия сигнален път, на НЕR2, като всички тези активирани сигнални пътища стимулират ключовия регулатор на клетъчния растеж и пролиферацията – mTOR. Философията на това проучване се определя от целта – да се потисне стимулирането на клетъчния растеж, за да се възвърне хормоналната чувствителност. В проучването участват 724 хормонално чувствителни жени, от 24 страни и 189 центъра от цял свят. Данните бяха докладвани на тазгодишната среща на ASCO. Крайна цел на проучването е свободна от прогресия преживяемост. Дизайнът не е сложен, групите са балансирани по отношение на чувствителност към предишна хормонотерапия. На 18-ия месец проучването продължава, като пациентите които все още са в проучването са в много по-голям процент от групата с everolimus, отколкото в плацебо. И много по-малко от групата с everolimus са прекъсналите терапията. Постигната е свободна от прогресия преживяемост /първична цел на проучването/ от 7.8 месеца при групата с everolimus, което се дължи на възвръщането на хормоналната чувствителност.
Данните от централния анализ за свободната от прогресия преживяемост са още по-убедителни – нарастване до11 месеца, спрямо 4.1 месеца в групата на плацебо. Оказва се, че комбинацията с everolimus във всички групи е полезна, независимо от възраст, раса, местоживеене, предишен статус и от състоянието на прогестероновите рецептори. Лечението се оказва полезно за болни с различен брой метастатични огнища, както и при болни с висцерални метастази. Във всички групи разликата е статистически значима в полза на групата с прием на everolimus. При всички пациенти с костни метастази се наблюдава потискане на прогресията в костите и стациониране на заболяването при комбинираната терапия. Еverolimus сам по себе си намалява нивото на костните маркери, намалява риска от костна прогресия като цяло. Този ефект се обяснява освен с противотуморното действие на everolimus, но и с ефекта му върху остеокластите, които са отговорни за усилената костна резорбция.
Вторичната цел на проучването е установяване на процента на клиничните ремисии – те също са в полза на комбинираната терапия с mTOR инхибитора. При междинния анализ по отношение на общата преживяемост данните също са позитивни и оптимистични. Вижда се как с течение на времето общата преживяемост се подобрява към 7-месечното проследяване е 2,4%, при 12-месечното – 5,4%, а при 18-месечното проследяване – 6,4 %.
Като цяло може да се обобщи, че при комбинирана терапия при болни с хормоночувствителен НЕR2 негативен РМЖ се увеличава свободната от прогресия преживяемост – удвоява се, за всички болни, при това с един добър профил на безопасност.
Everolimus е първият медикамент, който значимо увеличава клиничните ползи от комбинирана терапия при болни с хормонално НЕR2 негативно заболяване при авансирал РМЖ. За НЕR2 позитивни заболявания и преди e имало данни, но за НЕR2 негативни толкова убедителни данни се появяват за първи път.
Всъщност това проучване е убедително и с положителните резултати, които инициират промяна в мисленето на лекарите, на изследователите, на химиотерапевтите – да мислим не само каква хормонална терапия да дадем, но и кога да комбинираме с медикамент, който може да преодолее лекарствената резистентност. Става дума за цялостна промяна във философията на хормонотерапията, която е предпочитана и от лекари, и от пациенти.
Новината от 22 юни 2012 година, съобщена по време на конференцията е, че Европейската агенция по Лекарства (ЕМА) даде своето позитивно становище относно приложението на everolimus в комбинация с exemestane при терапия на хормон рецептор позитивен, HER2-негативен, авансирал рак на гърдата, при случай на резистентност или прогресия на терапия с нестероиден ароматазен инхибитор .
Everolimus, познат на българските лекари като Afinitor, вече се прилага в Европа и България при пациенти с бъбречноклетъчен карцином и при болни от невроендокринни тумори на панкреаса.
