Проф. Здравко Каменов коментира – защо семаглутид е определен като нова възможност в лечението на захарен диабет тип 2.
- Уважаеми проф. Каменов, Вие познавате от години терапевтичните подходи при болни със ЗД тип 2. Какво е постигнато и какво още има за подобрение?
- Захарният диабет тип 2 е социално най-значимото ендокринно заболяване и едно от четирите социално най-значими заболявания изобщо, заедно със сърдечно-съдовите, онкологичните и респираторните. По света сега има повече от 537 милиона души с диабет (10,5% от възрастното население във възрастта 20-79 години). Очаква се след двайсетина години броят им да нарасне до близо 800 милиона. Годишните световни разходи за диабет са около 1 трилион долара, а психологическата му тежест изобщо не може да бъде оценена. У нас над половин милион от възрастните българи имат диабет.
Всички тези притеснителни цифри за една избухнала в последно време пандемия доведоха до съсредоточаване на огромен научен и финансов потенциал за разгадаване на механизмите, по които се развива диабетът, и за разработване на съответстващи на тях средства за лечение. Само за последните 15 години в практиката навлязоха три принципно нови групи медикаменти, две от които – на базата на големи проучвания – заеха водещи позиции в терапевтичните схеми. Диабетологията е най-бързо развиващата се област на ендокринологията, а алгоритмите за лечение на диабет тип 2 се актуализират на всеки 2 години.
След дълги години на „глюкоцентричен подход” (схващането, че стриктният гликемичен контрол е достатъчен за превенцията или забавянето на диабетните усложнения) се оказа, че трябва да се прилага мултифакторен подход – контрол на артериалното налягане, телесното тегло, липидите, пушенето и другите рискови фактори от стила на живот, както и средства, които директно протектират сърдечно-съдовата система, бъбреците и др. Тази промяна в концепцията, заедно с новите медикаменти са най-сериозната стъпка в борбата с диабета и усложненията му, която беше направена през новото хилядолетие.
- Моля да очертаете появата и ролята на семаглутид /semaglutide/ в лекарствения арсенал срещу захарен диабет? Какви са предимствата му спрямо познатото досега?
- Семаглутид принадлежи към едната от тези нови групи – на агонистите на рецепторите за глюкагон-подобния пептид 1 (GLP-1), който е хормон, отделян от L-клетките в чревната стена в отговор на приема на храна. GLP-1 има много функции в организма, като сред най-важните от тях са контролът върху хормоните, управляващи нивото на кръвната захар (КЗ) – инсулин (понижава КЗ) и глюкагон (повишава КЗ), регулацията на апетита и стомашното изпразване и др. Проблемът на GLP-1 е, че бързо се инактивира от ензима дипептидил пептидаза тип 4. Семаглутид е много близък по аминокиселинната си последователност (94% хомоложност) до белтъчния хормон GLP-1, чиито аналог се явява, но ефектът му върху GLP-1 рецептора е много по-мощен, а оттам и ползите – по-големи.
След някои изненадващи резултати с относително нови молекули за лечение на диабета през 2008 г. Американската администрация по храните и лекарствата (FDA), а през 2012 г. и Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) препоръчаха всяко ново лекарство да докаже своята сърдечно-съдова безопасност в голямо рандомизирано, плацебо контролирано проучване. Първите такива студии с новия клас на инхибиторите на DPP-4 показаха безопасност, но не и превъзходство спрямо плацебо. Това повдигна известни въпроси за целесъобразността на тези лекарства извън гликемичния контрол, тъй като сърдечно-съдовите заболявания /ССЗ/ са основната причина за намаляване на продължителността на живота на хората – в конкретния случай особено на тези с диабет.
През 2015 г. обаче едновременно бяха докладвани резултати за представителите на двете други нови групи медикаменти – лираглутид (GLP-1 рецепторен аналог, който се инжектира ежедневно), и емпаглифлозин от класа на инхибиторите на обратния транспорт в тубулите на глюкозата и натрия (SGLT2-инхибитори). Това беше много окуражаващо и обещаващо – първата стъпка в похода на тези нови принципи на лечение към върховете на терапевтичната стълбица. Освен че редуцираха сигнификантно сърдечно-съдовия риск и смъртност, те намаляваха и телесното тегло (доста по-изразено за GLP-1 аналозите), което беше отколешна мечта на поколения диабетолози. И докато се питахме дали в областта на инкретините ще има нещо по-добро от лираглутид, се появи семаглутид (Ozempic), който даде по-добри резултати в няколко от крайните точки в клиничните изпитвания – гликемичен контрол, телесно тегло и СС риск. В мегапрограмата SUSTAIN от 15 рандомизирани плацебо или компаратор контролирани проучвания семаглутид доказа ползите си спрямо плацебо, ситаглиптин, екзенатид с удължено освобождаване, инсулин гларжин, дулаглутид, лираглутид, инсулин аспарт, както и по-добрите резултати при приложение на дозата 2 мг спрямо 1 мг. В ход са проучвания и по отношение на бъбречната (FLOW) и сърдечно-съдовата (SOUL) протекция. Много съществено предимство на семаглутид е също така еднократното му седмично приложение.
- Как всъщност се стигна до пероралния семаглутид – последното постижение в лечението на диабета?
- Макар че семаглутид се аплицира много по-рядко, все пак пептидната му природа налага това инжектиране. Белтъчните хормони трябва да се прилагат парентерално, тъй като при орален прием стомашните и панкреасните протеолитични ензими ги смилат. Освен това, дори и да успеят да преминат през стомаха и дуоденума, тяхната чревна резорбция е много ниска – приложен през устата, семаглутид има бионаличност <0,01%. Това правило е непоклатимо, или поне беше непоклатимо, докато не се появи оралният семаглутид (Rybelsus).
При него в таблетката семаглутид е съчетан с веществото натриев N‑[8‑(2‑хидроксибензоил) аминокаприлат (SNAC). След приема и достигането в стомаха на таблетката, SNAC изпълнява три функции: залепва за стомашната стена; алкализира малкия участък, където е семаглутида и така го пази от протеолиза; увеличава резорбцията на пептида през стомашната лигавица (доказано с изотопни методи и след лигиране на пилора). Този „хитър” подход, заобикалящ стомашната пептидна догма, е продукт на дългогодишни търсения и научни изследвания, чиято иновативна значимост беше оценена както от Европейската агенция по лекарствата – на-
града за изключителен принос в обще-
ственото здравеопазване през 2020 г., така и от Българския фармацевтичен съюз – награда за първи в класа си иновативен продукт.
- Какви проучвания доказват ефекта на пероралния семаглутид за предпазване от познатите усложнения на диабета върху сърдечно-съдовата система?
- Новият път на приложение на семаглутид налагаше той да докаже своята ефективност и безопасност спрямо себе си, приложен по класическия инжекционен начин. На това беше посветена следващата голяма клинична програма от рандомизирани контролирани проучвания с пионерния препарат – PIONEER. Тя включва 12 клинични студии с 9543 пациенти, от които първите 10 са вече публикувани – спрямо плацебо, емпаглифлозин, ситаглиптин, лираглутид, дулаглутид. Пероралният семаглутид доказа своята ефективност по отношение на гликемичния и липидния конт-
рол, намаляването на апетита и теглото, редукцията на сърдечно-съдовата и общата смъртност, при съпоставим със инжекционния семаглутид профил на безопасност.
- Моля да очертаете има ли семаглутид специфични показания и противопоказания. Как точно се прилага в клиничната практика?
- На този въпрос винаги трябва да се отговаря съобразно актуалната информация в кратката характеристика на продукта (КХП). Категорично не препоръчвам приложението на който и да е препарат извън тази законна форма за позиционирането му в терапевтичното пространство.
Към юни 2022 г. Rybelsus е показан за лечение на възрастни с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 за подобряване на гликемичния конт-
рол, като допълнение към диета и упражнения:
• като монотерапия, когато метформин се счита за неподходящ поради непоносимост или противопоказания;
• в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на диабет.
Приема се на гладно веднъж дневно, по което и да е време на деня. Таблетката трябва да се поглъща цяла, с около 120 ml вода. Таблетките не трябва да се разделят, разтрошават или дъвчат, тъй като не е известно дали това влияе върху абсорбцията на семаглутид. Пациентите трябва да изчакат най-малко 30 минути преди да започнат да се хранят или прие-
мат напитки, както и преди да приемат други перорални лекарствени продукти. Изчакването по-малко от 30 минути на-
малява абсорбцията на семаглутид.
Противопоказан е при свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества (салкапрозат натрий, повидон К90, целулоза, микрокристална, магнезиев стеарат). Има и някои специални предупреждения и предпазни мерки при употребата му, които се намират в КХП.
Нежеланите лекарствени реакции са сходни с тези на другите представители на GLP-1 агонистите и най-често включват гадене и диария. При употреба с инсулин или сулфонилурейни производни е възможно да се получи хипогликемия.
- Какви ползи за пациентите носи конкретно таблетната форма на семаглутид? Очаквате ли Вашата всекидневна битка срещу диабета да стане по-успешна? Защо?
- Вече стана дума за ползите на семаглутид (инжекционен или перорален) по отношение на мощния ефект за намаление на кръвната захар и телесното тегло. В последния общ консенсус на Американската и Европейската диабетна асоциация от тази година, контролът на гликемията и теглото се приемат за еднакво важни и необходими. Освен това семаглутид намалява значимо и сърдечно-съдовия риск. Има и други доказани вече положителни ефекти в редица тъкани и органи – например при неалкохолната стеатозна болест, която е чернодробната изява на метаболитния синдром. Така семаглутид става типично мултифакторно средство в лечението на диабет тип 2, а диабетологията днес се характеризира именно с мултифакторния и индивидуализиран подход. Специално пероралната форма на семаглутид предлага удобството за из-
бягване на „автоагресивния акт” при приложението на инжекционните средства за лечение на диабета. Това предимство подобрява придържането към лечението, което се очаква да го направи по-ефективно във всекидневната борба за качествен и комплексен контрол над заболяването.
- Благодаря за това интервю.
