Чакахме 20 месеца за перорален антивирусен медикамент, който да „убива“ SARS-CoV-2, а ето че вече са налице два.
На 4 ноември т. г. британският лекарствен регулатор MHRA първи в света разреши употребата във Великобритания на Мolnupiravir, пероралното противовирусно лекарство на Merck Sharp & Dohme (MSD) и Ridgeback Therapeutics. То намалява наполовина риска от хоспитализация или смърт сред възрастни с лек до умерен COVID-19, при които има опасност болестта да прогресира в тежка форма.
На 17 ноември т. г. фармацевтичната компания Pfizer кандидатства пред американския регулатор FDA за получаването на разрешение за употреба при извънредни обстоятелства на нейното противовирусно хапче Paxlovid. Според данните от клиничните проучвания то намалява хоспитализациите с 89%. Както лекарството на Merck, Paxlovid се прилага като петдневен курс, но в комбинация с Ritonavir.
„Ускоряваме излизането си от тази пандемия“, каза президентът Байдън, след като станаха известни данните за Paxlovid. Според него широката наличност на перорални антивирусни лекарства може да направи COVID-19 по-малко смъртоносен, а следователно – да намали натиска върху здравните системи и да осигури по-малко рисково завръщане на хората към нормалния живот.
Кой от двата медикамента „работи“ по-добре?
На пръв поглед числата говорят в полза на хапчето на Pfizer, което намалява риска от хоспитализация с 89%, докато при Merck намалението е с 50%. Но двете компании все още не са разкрили подробни данни от основните си проучвания, чийто дизайн освен това е различен.
И двете изпитвания включват сходни кохорти – неваксинирани хора с лек до умерен COVID-19 и наличието на поне един рисков фактор за тежко протичане. Но ефикасността се оценява по различен начин.
Споменатите 89% на Pfizer идват от пациенти, които са започнали да получават Paxlovid в рамките на три дни от появата на първите симптоми на COVID-19. 50-те процента на Merck се отнасят за пациенти, които са започнали лечение в рамките на пет дни. В проучването на Paxlovid пациентите, които са започнали лечение в рамките на пет дни, отбелязват 85% подобрение в хоспитализацията или смъртността спрямо плацебо. Компанията Merck не е споделила данни за пациенти, получили лекарството в рамките на три дни след появата на симптомите.
Общото между проучванията е 100% ефикасност срещу смърт от COVID-19 при двата медикамента, независимо кога пациентите са започнали лечението. Сред получавалите Мolnupiravir и Paxlovid не са регистрирани смъртни случаи. Проучването на Merck отчита осем смъртни случая сред пациентите на плацебо, а Pfizer наблюдава 10 смъртни случая в същата група.
По отношение на безопасността процентът на нежеланите реакции и в двете проучвания е сходен между групите на лечение и плацебо групите – по-малко пациенти в групата на лечение са напуснали проучването поради странични ефекти в сравнение с тези в групата на плацебо. Нито една от компаниите не е разкрила подробни данни за вида и тежестта на страничните реакции.
Какви са разликите
в механизма на действие?
Molnupiravir възпрепятства вирусната репликация чрез вграждане в неговата РНК на „сгрешен“ градивен елемент – така в процеса на възпроизводство се стига до каскада от грешки. Когато се натрупат достатъчно от тези погрешни мутации, репликацията на вируса напълно спира. Този силно разрушителен за вируса процес вдъхновява изследователите и за избора на името на лекарството – то е кръстено на Мьолнир – чука, който богът на гръмотевиците Тор държи в ръцете си.
Paxlovid също спира вирусната репликация, но по различен начин. Той действа чрез свързване с жизненоважния за възпроизводството на вируса ензим, наречен протеаза. Без функционираща протеаза вирусът не може да създава функционални ко-
пия, т. е. няма ра-
ботещ вирус, няма проблем. Протеазните инхибитори се използват от десетилетия за създаването на лекарства срещу ХИВ и хепатит С например. Но Paxlovid не може да действа толкова добре, ако се приема самостоятелно и в случая ще се прилага в комбинация с бустер, а именно с доказалия своя профил на безопасност в антиретровирусната терапия срещу ХИВ Ritonavir.
Как ще използваме
хапчетата?
Трябва да се знае, че данните на Pfizer са на базата само на междинни резултати и тепърва ще бъдат рецензирани от други учени. Регулаторите ще трябва да проверят тези резултати, преди Рaxlovid да бъде разрешен.
Ключова характеристика на двете лекарства е, че те могат да се приемат през устата, което ги отличава от други разработени лечения – като моноклоналните антитела, които трябва да се прилагат чрез инфузия или инжекция. И двете антивирусни средства пациентите ще могат да приемат у дома. Общият принцип е ясен – да се забави репликацията на вируса, за да може имунната система на пациента да победи инфекцията, преди да бъдат нанесени твърде големи щети. Да се действа обаче достатъчно бързо (в рамките на три до пет дни от появата на симптомите) е голямо предизвикателство. Ето защо самото разработване на тези лекарства не е гаранция за успех – тепърва трябва да сме убедени, че имаме необходимата организация и логистика, за да ги използваме най-ефективно.
Важно е да се знае кой точно ще бъде лекуван – не можем да предложим антивирусни лекарства превантивно на всеки с респираторна ин-
фекция или на десетките хиляди, които всеки ден се оказват с положителен тест за COVID-19. Няма достатъчно от тези лекарства за тази цел, а и повечето от тези хора няма да имат нужда от тях. Затова бенефициентите трябва да бъдат идентифицирани бързо. Вече знаем добре кои групи пациенти са най-уязвими за тежко протичащ COVID, така че може да се разработят насоки за насочване на тези антивирусни средства към тях (като например хора над определена възраст или които имат отслабена имунна защита).
Следователно ранното откриване на инфекцията в уязвимите групи остава от първостепенно значение.
Все още без отговор е въпросът трябва ли да се дават противовирусни медикаменти на хора, които са ваксинирани, но развиват пробивна инфекция със SARS-CoV-2. И двете компании проведоха проучванията си изцяло върху пациенти, които са изложени на висок риск от усложнения и които не са ваксинирани. Трето антивирусно хапче – на биотехнологичната фирма Atea и голямата фармацевтична компания Roche, не успя да докаже своята ефикасност, а анализатори откриват причината във факта, че компаниите са включили ваксинирани пациенти в своите изпитвания. При тези, които са ваксинирани, хоспитализация и смърт са много по-малко вероятни, което означава, че е по-трудно лекарството да покаже ефикасност. Ето защо лекарствените регулатори и експертите в общественото здравеопазване ще трябва да преценяват рисковете и ползите от противовирусните лекарства при хора с пробивни инфекции в известна степен „на сляпо“ – без преки данни за тази популация.
С поглед към бъдещето
Според учените фактът, че два различни класа антивирусни средства са постигнали успех, е много важен – две лекарства с различен механизъм на действие е много по-вероятно да бъдат полезни в комбинация, отколкото ако действат по еднакъв начин. Те потенциално биха могли да помогнат и за лечение на заболявания извън COVID-19. Molnupiravir и лекарства като него могат да бъдат ефективни срещу други заболявания, причинени от РНК вируси. Всъщност разработването на този препарат е започнало не с мисъл за COVID, а като лечение на грип и респираторен синцитиален вирус.
От друга страна, протеазата, блокирана от лекарството на Pfizer, е налична в повечето коронавируси, което дава надежда, че никога вече няма да се сблъскаме неподготвени с някой нов роднина на SARS или MERS.
Източници: The Conversation,
STAT news, fiercepharma.com
Бележка на редакцията: В светлината на нарастващия брой инфекции и смъртни случаи във връзка с COVID-19 в целия ЕС националните лекарствени регулатори на страните членки могат да разрешат спешната употреба на Lagevrio (Мolnupiravir, MK 4482) преди официалното разрешение от Европейската агенция по лекарствата. На свое заседание на 19 ноември т. г. CHMP – Комитетът за лекарствени продукти в хуманната медицина, излезе със съответните указания: Лекарството може да се използва за лечение на възрастни с COVID-19, които не се нуждаят допълнително от кислород и които са изложени на повишен риск от развитие на тежък COVID-19. Lagevrio трябва да се прилага възможно най-скоро след диагностициране на заболяването и в рамките на 5 дни от началото на симптомите. То не се препоръчва по време на бременност и при жени, които могат да забременеят и не използват ефективна контрацепция.
Същевременно в ход е и прегледът на наличните данни за употребата на Paxlovid (PF-07321332/ritonavir), пероралното лечение за COVID-19, разработено от Pfizer. EMA започва този преглед, за да подкрепи националните органи, които могат да разрешат ранното му използване в условията на спешна употреба, съобщиха от лекарствения регулатор на ЕС.
