В резултат от разделянето на медицинските дисциплини в миналото, системите в човешкото тяло на анатомично и физиологично ниво се изучаваха по отделно и изолирани една от друга. Това важеше особено за имунната система. В резултат на връзките с патологията и микробиологията, имунологията се разви и стана реално независима от другите медицински специалности. Трябваше да мине много време, за да се възприеме, че имунната система не е саморегулираща се, а е свързана  и функционира във връзка с нервната система.
В медицинското обучение и в практиката обикновено не се обръща съществено внимание на връзките между имунната и нервната система. Вероятно в исторически план Гален през II век е първият, който е обърнал внимание на връзката психика – заболяване. Той е установил, че жените, които са меланхолични, имат по-често рак на гърдата, в сравнение със сангвиничните жени. От интерес в тази насока е и наблюдението на Ларей (Dominique Larrey), лекарят на Наполеон, че раните на войниците от победилата армия заздравяват по-лесно от тези на войниците от армията, претърпяла поражение. Преценявайки тези данни, можем да приемем, въз основа на сегашните познания, че има някаква връзка между психиката и имунната система.
През първата половина на XIX век анатомите са описали нервни влакна в редица органи на лимфната система – лимфни възли, костен мозък, тимус и слезка. Тези резултати са били неглижирани и реално забравени. При същественото развитие на имунологията през XX  век са били реално неглижирани структурните и функционалните връзки между нервната и имунната система. При провеждане на имунологични реакции в лабораторни условия при пациенти било прието, че не е необходима намесата на нервната система. Смяташе се, че мозъкът не толерира всякаква имунна активност. В края на 90-те години на миналия век изследователите бяха скептични относно получени резултати, че при увреждане на ЦНС два вида от имуннокомпетентните клетки – Т-лимфоцитите и макрофагите предпазват невроните от увреждане и подкрепят тяхното възстановяване. Бяха събрани данни, че имунните клетки имат съществена роля в мозъка – не само при автоимунните заболявания.
Дълго време учените са мислели, че мозъкът, съобразно с неговия висок статус в тялото, е ограничен посредством кръвно-мозъчната бариера и почти напълно изолиран от останалата част на организма, особено от неговата защитна система, характеризираща се с различни видове имунни клетки.
Състоянието на нашите познания постепенно се усложняваше. Редица изследвания доказаха, че мозъкът и имунната система са свързани. От много години се знае, че ЦНС има собствени имунни клетки – микроглия. Впоследствие се установи, че има и други защитни клетки – едни от други части на тялото, други от непосредствена близост – костният мозък в диплоето на костите на черепния свод. Тези защитни клетки имат важна роля както при здравия, така и при болния мозък. В последните години може да се каже, че има просто експлозия на изследвания в тази област, като за 10 години броят на изследванията се е увеличил петкратно. Старата идея за имунната привилегия на мозъка бе оборена. Още през 2008 г. бе установено, че мишки без имунна система развиват заболявания като амиотрофичната латерална склероза, заболяването на Алцхаймер.  Когато са възстановявали имунната система на експерименталните мишки, болестният ефект е изчезвал. При изследване на гръбначно-мозъчната течност при болни от Алцхаймер е установен голям брой Т-лимфоцити. Въпросът остава отворен – дали те помагат или увреждат.
Изследвания от 2021 г. изтъкват, че локален източник на имунни клетки е костният мозък в костите на черепа. Каква е ролята на тези имунни клетки не е ясно.
Сега вече знаем, че нервната система и нейните функции, включително психическите, оказват съществено влияние върху активността на имунната система.
Всяко въздействие отвън, всеки един навлязъл в тялото антиген, всяко дори и минимално нараняване водят до активиране на имунната ни система. Лимфната система представлява морфологичната структура на имунната система, като последната отразява повече функцията на тази защитна за организма система. Нашата имунна си-
стема е свързана с нервната система, включително с една от нейните функции – човешката психика. Двете системи използват единен биохимичен език, като осъществяват една основна цел – да ни пазят и да поддържат нашето здраве и живот.
Връзките между нервната и имунната система са краткотрайни и дълго-
трайни. Комуникациите между тях се дължат и на хормоните на невроендо-
кринната част на мозъка (кортизол, растежен хормон и пролактин), както и посредством невротрансмитерите (на-
пример адреналин, норадреналин и ацетилхолин), които се отделят от нервните окончания в съседство с имунните клетки. Установено бе, че имунните клетки също произвеждат невроендокринни фактори и невротрасмитери. Адреналинът и норадреналинът се
синтезират и секретират от нормални
Т-лимфоцити, като осъществяват своето въздействие по автокринен и паракринен начин на сигнализация. Имунните клетки експресират β2, α1 и α2 субтипове на адренергичните рецептори. Фагоцитиращите клетки – макрофаги и неутрофили, когато са активирани, също са в състояние да секретират големи количества адреналин и норадреналин. Невропептидът Y се образува в нервната система, но се установи, че се синтезира и секретира и от лимфоцитите.  Подобно е състоянието на ендоканабиноидите, които вземат участие в имунните отговори,  но имат и роля в неврогенезата при израсналите индивиди.
Има литературни данни за някои общи признаци за връзка между двете системи по време на еволюционните процеси и индивидуалното развитие. Приликите между двете системи поставят един фундаментален въпрос за възможна тяхна обща еволюция: дали те са се развивали независимо една от друга и имат различни функции, или са еволюирали от обща прародителска клетка, която е могла да интерпретира околната среда, да комуникира с другите клетки и да притежава пластичност. Пластичността по време на пренаталното развитие на двете системи има характеристики, които са общи за тези две системи.
В нервната система информацията между невроните се предава посредством трансмитерите  и невромодулаторите. Някои от тях участват в регулацията на имунната система. Също така е из-
вестно, че ацетилхолинът и допаминът регулират имунния отговор на Т-лимфоцитите. Подобно действие имат адреналинът и норадреналинът. От симпатиковите следвъзлови неврони, освен адреналин и норадреналин, се отделят и невропептидите соматостатин, субстанция Р, енкефалини, ендорфини и други. Лимфоцитите имат рецептори за тях, като по този начин получават информация от нервната система. Невропептидът калцитонин, генсвързващ пептид, отделян от сетивните нервни влакна, регулира активността на макрофагите, мастоцитите и други имуннокомпетентни клетки. Съществува двупосочна връзка между имунната и нервната система, тъй като редица биологично активни химични съединения участват във функциите на тези две системи – трофични фактори, цитокини, невротрансмитери и други. Цитокините, които се секретират от
Т-лимфоцитите и други имуннокомпе-
тентни клетки, се секретират също така от нервните и глиалните клетки. За да могат тези биологично активни молекули да осъществят своето въздействие върху клетките на имунната и нервната система, по техните мембрани има съответните мембранни рецептори. По мембраната на Т-лимфоцитите има рецептори за допамин (D3R, D2R, D5R), а по мембраната на паметовите Т-лимфоцити има рецептори за норадреналин. Също така глиалните клетки отделят цитокини, за които има рецептори по клетъчната мембрана на някои неврони в мозъка. Установено е, че Т-лимфоцитите, дендритните клетки, В-лимфоцитите и макрофагите могат да синтезират глутамат, ацетилхолин, норадреналин, допамин и серотонин. Тези трансмитери могат да осъществяват двупосочна връзка между нервната и имунната система. По мембраната на някои неврони има рецептори за цитокини, като някои от тях се се-
кретират от съседните глиални клетки.
В невронауката се използва и терминът „невроимунна система“.
При взаимодействието на нервната и имунната система трябва да се има предвид и влиянието върху имунната система от страна на хипоталамо-хипофизарната система. Кортикотропин рилизинг хормонът от хипоталамуса може директно да въздейства върху имунните клетки, като инхибира продукцията на антителата, модулира активността на клетките-убийци и активира продукцията на лимфоцитите. Глюкокортикоидите, които са продукт на хипоталамо-хипофизно-адреналната ос, модулират програмираната клетъчна смърт на имунните клетки, като инхибират формирането и активността им. Посредством лутеинизиращия и фоликулостимулиращия хормон се регулира дейността на тестисите и яйчниците, като отделените от тях хормони (естрогени, прогестерон и тестостерон) въздействат върху органите на имунната система. Под действието на тироид стимулиращия хормон от хипофизата се активира щитовидната жлеза, чиито хормони (T3 и Т4) въздействат върху имунокомпетентните клетки.
Ефектът на патогенните микроорганизми върху терморегулацията, включително хитоталамо-хипофизарната ос зависи от синтеза и секрецията на цитокини от активираните имунни клетки. Предаването на тази периферна имунна информация до главния мозък се осъществява по множество комуникационни пътища, включително от вътрешните органи, като черния дроб. Тези комуникационни пътища включват и други комуникационни сигнали от мозъка (периваскуларни макрофаги и микроглия), посредством простагландините и някои интерлевкини.  Доказано е, че хормоните, невротрансмитерите и ня-
кои компоненти на храната са специфични модулатори на имунната система, като влияят върху нейната активност и някои нейни ключови функции.
Промените на комуникацията между имунната и нервната система водят до редица патологични състояния, които преди бяха приемани за дисфункции само на съответния орган. Това се отнася до някои имунни и психически заболявания. Има данни за участието на имунната система в някои психични бо-
лести като депресии, а преди много години беше допуснато нейното участие в шизофренията, за което няма сигурни доказателства. Изследвания са установили съществената роля на имунната система върху някои болести на нерв-
ната система, като множествената склероза, инсулта, психични болести, болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон. От друга страна, болестите на настроението, стресът, автоимунните дисфункции, острите или хроничните увреждания на мозъка, свързани с възпалителни състояния, инфекциите, хе-
матологичните болести са показателни за връзката между нервната и имунната система. Добре известни са демиелинизиращите автоимунни болести: множествената склероза, невромиелитът на зрителния нерв, острият дисеминиращ енцефаломиелит, острият хеморагичен левкоенцефалит, дифузната це-
ребрална склероза на Schilder, транс-
верзалният миелит и други. Има данни за дефекти в имунната система и при някои психични състояния и болести. Повече данни са събрани във връзка с депресиите. Понижена имунна функция е установена при депресивни пациенти.
Съществува взаимодействие между ентералната нервна система и имунната система на храносмилателния тракт. Освободените трансмитери от невроните на ентералната нервна система в стената на червата повлияват на имунните клетки и свързваните с имунната система мастоцити. Тези клетки отделят биологичноактивни субстанции, включително и цитокини, които въздействат на ентералните неврони. Прилагането на цитокини като лечебно средство има ефект върху поведението на индивида. В резултат на това понякога са настъпвали някои психични проблеми, като проблеми със съня, забавена психомоторика и други.
Световната здравна организация  приема, че стресът е една от най-големите опасности за здравето на хората през XXI век. Психичното напрежение на работното място, страхът от болести, бедността, проблемните взаимоотношения с близките и колегите, психичните натоварвания като цяло водят до болести, свързани със стресовите ситуации.
Като отчитаме връзката на нервната и имунната система, последната реагира по различен начин на острия и хроничния стрес. При острия стрес в началото започва активиране на клетъчния имунитет, като един тласък на имунната активност. Тази реакция се е запазила в хода на еволюцията, за да може да ни опази при остри стресови ситуации. В резултат на това се активират различни телесни функции, за да се освободи енергия в различни форми, за да се запази индивидът чрез бягане или бит-
ка. Във връзка с този остър стрес се активират различни психосоциални защитни механизми, като се активира също така и имунната система. Когато такива остри стресови ситуации се повтарят, с които ние дълго време не можем да се справим, то активността на нашата имунна система се потиска за продължителен срок. В това състояние ще се активират възпалителни процеси  и ще се ускори процесът на стареене на клетките в организма. Изследванията показват, че при отрицателно емоционален стрес се осъществява активиране на клетъчния имунитет, като впоследствие се понижава активността на този имунитет. При позитивен емоционален стрес първо се понижава активността на клетъчния имунитет, след което активността се  повишава.
Кръвно-мозъчната бариера представлява високоселективен филтър, който не дава възможност да преминат увреждащи субстанции за нервните клетки. Приема се, че качествата на кръвно-мозъчната бариера се увреждат при стрес и с напредване на възрастта.  По този начин увреждащи субстанции навлизат в мозъка,  започват възпалителни процеси, в които участват и имунни клетки, които увреждат невроните. Изследвания показват, че тези процеси достигат и до местата в мозъка, които имат съществено отношение към паметта, като хипокампа, където се осъществява една каскада от увреждащи процеси. Това би могло да доведе до болест на Алцхаймер и другите форми на деменция, както и до епилепсия. Основната хипотеза за причината за болестта на Алцхаймер – отлагането на протеина бета-амилоид в мозъка, има съществен съперник – дефект в кръвно-мозъчната бариера, като се изтъква и ролята на имунната система.
Изследванията показват, че протичането на стреса е висококомплексно събитие и преди всичко зависи от индивида. Стресовите реакции се определят от много фактори, например как индивидът преживява стреса субективно, с какви лични теми и конфликти е свързан и дали е имало преживени вече подобни стресови ситуации. Трябва добре да се прецени каква е причината за стреса – за негативния стрес или за позитивния стрес. Възможностите за потискане на стреса са много различни – качествен сън, разходки в природата, пеене в хор, музика, социална активност и други. Психотерапевтични процедури са се оказали съществени за запазването на имунната система.  Спортът оказва позитивно въздействие върху имунната система. Изследванията показват, че спортуващите имат по-рядко инфекциозни болести и раните при тях зарастват по-бързо. Спортът активира лимфоцитите-убийци, които са важни и за унищожаването на туморните клетки. Трябва да се има предвид, че не е желателно  да бъде тежка и много продължителна спортната дейност. В такива случаи спортът може да доведе до негативен стрес, т.е. до потискане активността на имунната система. Желателно е да се слушат сигналите  на тялото като болка и други.
Храната и храносмилането са важни фактори за състоянието на имунната система. Когато се говори за храненето, то е не само за качеството на храната, но и обстановката, в която се храним – храним се сами или заедно с други хора. Съществено е дали изпитваме удоволствие от това, или се храним набързо в един работен ден с много стресови ситуации. Храната трябва да бъде от добри естествени продукти и нейният състав да бъде според сезоните на годината.
Здравата храносмилателна система има важна роля за състоянието на имунната система. Знае се за връзката на нервната система с храносмилателната система, както и значението на чревната флора за тази връзка. Особено важна е в тази връзка долната част на храносмилателния тракт (Gut-Brain axis). Имунната система има съществена роля в тази връзка. Между ЦНС и храносмилателната система има ди-
ректни и индиректни пътища на въздействие – нервен, ендокринен, имунен и хуморален  път. В храносмилателния тракт се намира ентералната нервна система, наречена от някои автори „вторият мозък“, а също така и много голям брой ендокринни клетки. Последните образуват гастро-ентеро-панкреатичната ендокринна система, включваща над 20 вида ендокринни клетки, отделящи съответните хормони. В стената на червата се намира масивно отлагане на лимфна (имунна) тъкан – чревно-асоциирана лимфна тъкан (Gut-associated lymphatic tissue – GALT), която е от най-съществено значение за нашето здраве.
Изучавайки оста черво-мозък, трябва да се има предвид същественото значение на чревната флора или микробиома. Значението им е установено преди повече от 20 години. Чревната флора съдържа най-големия брой и най-многото видове  бактерии (над 1500), в сравнение с другите части на тялото. Микробиомът влияе на имунитета и на различни други функции в човешкия организъм. Някои автори предлагат вместо „ос черво – мозък“ терминът да бъде заменен с ос „микробиом – черво – мозък“. Бактериите в червата отделят мелатонин, цитокини, GABA, а някои от тях отделят мастни киселини, които са енергиен донор, включително и за мозъка. Чревната микрофлора има ролята на ключов модулатор на нервната и имунната система.
При стрес границата между чревните бактерии и стената на червата става проходима (leaky gut), при което бактериите навлизат в мезентериалната
лимфна тъкан. В резултат на това увеличеният брой имунни клетки ще се конфронтира с бактериите, като се получи възпалителен процес. В този случай ще се пренесе информация по хода на nervus vagus и по гръбначно-мозъчните сетивни неврони до гръбначния и главния мозък. В резултат на това в човешкия организъм ще настъпят изтощение, умора и понижение на настроението. Също така продукти на обмяната или невроактивни субстанции, отделени от бактериите, ще постъпят в кръвоносната система и оттам – до мозъка.
Повишеният стрес ще доведе до нездравословно хранително поведение, което изисква и приемането на съответни субстанции, като никотин и алкохол, които увреждат микробиома. Това е също така повод за пристрастяването към тях. Някои заболявания на храносмилателната система (гастрит, язва на стомаха и дуоденума, улцерозен колит, болестта на Crohn, синдром на раздразненото черво) са във връзка със стреса.
Несъмнена е връзката между нервната и имунната система, но имайки предвид целостта на човешкото тяло,  участват и други системи – храносмилателна, сърдечно-съдова, ендокринни жлези, микробиом и други. Редица заболявания и на другите системи, в които има части от нервната система и имунната система, се включват във връзката между нервната и имунната система.

Акад. Владимир Овчаров