8 юни 2015 г. MSD, известно като Merck (NYSE: MRK) в САЩ и Канада, обяви първичните резултати от изпитването за оценка на резултатите по отношение на сърдечно-съдовите заболявания при лечение със ситаглиптин (TECOS), плацебо-контролирано изпитване на сърдечно-съдовата безопасност на инхибитора DPP-4 на MSD, JANUVIA® (ситаглиптин), добавен към обичайното лечение при над 14 000 пациенти. Изпитването постигна своята първична съставна крайна точка по отношение на критериите за неинфериорност (изпитваният продукт е поне толкова добър, колкото контролния), която се дефинира като времето до първото потвърдено събитие от следните: смърт в резултат на сърдечно-съдово заболяване, нелетален инфаркт на миокарда, нелетален инсулт или хоспитализация по повод нестабилна ангина, спрямо обичайното лечение без ситаглиптин. Като цяло първичната крайна точка се постигна при 11,4 процента (839) от пациентите, лекувани със ситаглиптин спрямо 11,6 процента (851) от пациентите, приемащи плацебо, при анализа в зависимост от назначеното лечение (ITT) (HR=0.98; 95% CI [0.89-1.08]) и при 9,6 процента (695) от пациентите и в двете групи със ситаглиптин и плацебо при анализа съгласно протокола (HR=0.98; 95% CI [0.88-1.09]; p<0.001 за критериите за non-inferiority). Освен това не се отчете увеличение на броя хоспитализации по повод сърдечна недостатъчност и коефициентите на обща смъртност бяха сходни и в двете групи, които са две основни вторични крайни точки. Тези данни бяха представени на 75-тата Научна сесия на Американската асоциация за диабет и бяха публикувани в New England Journal of Medicine.
За JANUVIA®
JANUVIA® се прилага в допълнение към диета и упражнения за подобряване на гликемичния контрол при възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 като монотерапия, когато лечението с метформин е неподходящо поради противопоказания или непоносимост, или в комбинация с метформин, сулфонилурея или PPARγ агонист, или като допълнителна терапия към сулфонилурея + метформин, или PPARγ агонист + метформин, когато съществуващият хранително-двигателен режим не осигурява подходящ гликемичен контрол. JANUVIA се прилага и като допълнителна терапия към инсулин (със или без метформин), когато с диета и упражнения, плюс постоянна доза инсулин, не се постига задоволителен гликемичен контрол.
Важна избрана информация за безопасността относно ситаглиптин
JANUVIA е противопоказен при пациенти, които са свръхчувствителни към някоя от съставките на продукта. JANUVIA не трябва да се приема от пациенти с диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза.
“Пациентите с диабет тип 2 се нуждаят от антихипергликемични лекарства, за да контролират нивото на своята кръвна захар. Тъй като за тези пациенти съществува повишен риск от сърдечно-съдови усложнения, информацията за сърдечно-съдовата безопасност на тези лекарства е важна“, каза съпредседателят на изпитването Рури Холман, професор по диабетна медицина и директор на Звеното за диабетни изпитвания, Оксфордски университет. “Резултатите от TECOS показаха, че ситаглиптин не повиши риска от сърдечно-съдови събития в многообразна група от пациенти с диабет тип 2 с висок сърдечно-съдов риск.“
Допълнителни констатации от изпитването за сърдечно-съдова безопасност TECOS
TECOS е изпитване, което има за цел да оцени дългосрочната сърдечно-съдова безопасност на добавянето на ситаглиптин към обичайното лечение спрямо обичайното лечение без ситаглиптин при пациенти с диабет тип 2 и с диагностицирано сърдечно-съдово заболяване. Освен че не показа повишен риск при първичната съставна крайна точка по отношение на сърдечно-съдовите заболявания, ситаглиптин също така постигна вторичната съставна крайна точка по отношение на сърдечно-съдовите заболявания (дефинирана като периода от време до първото потвърдено събитие от следните: смърт в резултат на сърдечно-съдово заболяване, нелетален инфаркт на миокарда, нелетален инсулт), като показа неинфериорност в сравнение с обичайното лечение без ситаглиптин (HR=0.99; 95% CI [0.89-1.11]; p<0.001 за неинфериорност 0442).
При допълнителните вторични крайни точки за оценка на времето до първо потвърдено събитие хоспитализация по повод сърдечна недостатъчност се отчете при 3,1 процента (n=228) от пациентите, лекувани със ситаглиптин, и при 3,1 процента (n=229) от пациентите, лекувани с плацебо (HR=1.00; 95% CI [0.83-1.20]). Общата смъртност е подобна при двете групи и е 7,5 процента (n=547) за пациентите от групата, лекувана със ситаглиптин, и 7,3 процента (n=537) за плацебо групата (HR=1.01; 95% CI [0.90-1.14]).
Острият панкреатит е рядко събитие и възниква при 0,3 процента от пациентите в групата, лекувана със ситаглиптин (n=23), и при 0,2 процента от пациентите в плацебо групата (n=12); разликата между групите не е статистически значима (p=0.065). Ракът на панкреаса е също рядко събитие и възниква при 0,1 процента от пациентите в групата, лекувана със ситаглиптин (n=9), и при 0,2 процента от пациентите в плацебо групата (n=14), като между групите няма статистическа разлика (p=0.065).
При допълнителните вторични анализи на времето до първата хоспитализация по повод сърдечна недостатъчност или смърт от сърдечно-съдово заболяване, първата потвърдена хоспитализация по повод сърдечна недостатъчност или смърт от сърдечно-съдово заболяване възникна при 7,3 процента (n=538) от пациентите, лекувани със ситаглиптин, спрямо 7,2 процента (n=525) от пациентите, приемащи плацебо (HR=1.02; 95% CI [0.90-1.15]). Делът на пациенти, при които е настъпила смърт от сърдечно-съдово заболяване, е 5,2 процента (n=380) от групата, лекувана със ситаглиптин, спрямо 5, 0 процента (n=366) от плацебо групата (HR=1.03; 95% CI [0.89-1.19]).
Делът на пациенти, починали от заболяване, различно от сърдечно-съдово, е 2,3 процента и в двете групи. Смъртните случаи поради инфекция са 0,6 процента и 0,7 процента в групите, лекувани със ситаглиптин и плацебо. Леко намаление на eGFR (разчетна скорост на гломерулна филтрация), мярка за бъбречната функция, се наблюдава и при двете лекувани групи по време на изпитването: през месец 48, средната промяна от базовата на eGFR е -4.0 ± 18.4 mL/min/1.73m2 за групата, лекувана със ситаглиптин, спрямо -2.8 ± 18.3 mL/min/1.73m2 за плацебо групата.
“Смятаме, че резултатите от TECOS дават важна клинична информация за профила на сърдечно-съдовата безопасност на ситаглиптин,” каза д-р Роджър M. Пърлмутер, президент на Merck Research Laboratories. “Изпитването за сърдечно-съдова безопасност TECOS отразява най-големите положени усилия от клиничните учени на Оксфордския университет, Института за клинични изследвания на Университета Дюк и MSD в името на пациентите от целия свят, които страдат от диабет тип 2.”
За да се минимизира потенциалното въздействие, което разликите в контрола на глюкозата може да имат върху резултатите по отношение на сърдечно-съдовите заболявания, изпитването има за цел да постигне сходен контрол на глюкозата (гликемично равновесие) при двете групи. На четвъртия месец средното ниво на HbA1c беше с 0,4 процента по-ниско при групата пациенти, лекувани със ситаглиптин, спрямо групата с плацебо, и то се стесни до 0,1 по-ниска стойност при последващото проследяване на пациентите. Това води до обща разлика от -0,29 процента при пациенти, лекувани със ситаглиптин, спрямо плацебо. В сравнение с пациентите, приемащи плацебо, по-малко пациенти, лекувани със ситаглиптин, са приемали допълнителни антихипергликемични средства в периода на изпитването (съответно 1591 спрямо 2046 пациенти; p<0.001) и за тях беше по-малко вероятно да започнат постоянна терапия с инсулин (съответно 542 спрямо 744 пациенти; p<0.001).
Методи и план на изпитването
TECOS бе осъществено чрез независимо академично изследователско сътрудничество между Подразделението за изпитвания за диабет на Оксфордския университет и Института за клинични изследвания на Университет Дюк и беше спонсорирано от MSD. Общо 14 735 пациенти от 38 държави бяха рандомизирани между декември 2008 г. и юли 2012 г. 14 671 от тях бяха включени в анализа според предписаното лечение, като на 7332 от тях беше предписан ситаглиптин, а на 7339 плацебо в допълнение към текущото им лечение. Средното проследяване на пациентите беше три години, като максималното проследяване достигна 5.7 години.
Пациентите, регистрирани за изпитването, са с диабет тип 2 и диагностицирано сърдечно-съдово заболяване на коронарната, мозъчната или периферните артерии. Пациентите са на възраст над 50 години, имат базов HbA1c между 6,5 и 8,0 процента и се лекуват със стабилна доза в продължение на поне три месеца по един от следните начини: монотерапия или двойна комбинирана терапия с метформин, пиоглитазон или сулфонилурея; или инсулин като монотерапия, или в комбинация със стабилна доза метформин. На случаен принцип на участниците беше назначено лечение със ситаглиптин в доза от 100 mg дневно (50 mg дневно, ако базовият eGFR е ≥30 и <50 mL/min/1.73m2) или плацебо.
Първичната хипотеза за неинфериорност (продуктът е поне толкова добър, колкото контролния) беше оценена чрез определяне дали максималното значение на 95-процентния интервал на доверителност на относителния риск по отношение на риска от достигане на първичната съставна крайна точка по отношение на сърдечно-съдовата безопасност (време до първото събитие) между групите със ситаглиптин и плацебо в PP-групата (пациентите, завършили участието в изпитването съгласно протокола) не превишава 1.3, с важен допълващ анализ на групите според назначеното лечение. При постигане на неинфериорност (изпитваният продукт е поне толкова добър, колкото контролния) при първичната съставна крайна точка за сърдечно-съдова безопасност, следваше да се оцени по-високата ефективност при групата, на която е назначено лечение (ITT-population).
Съществуват постмаркетингови данни за остър панкреатит, включително летален и нелетален хеморагичен или некротичен панкреатит при пациенти, които приемат JANUVIA. Тъй като тези данни са събрани доброволно от група пациенти с неопределен брой, като цяло не е възможно достоверно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно-следствена връзка с приема на лекарството. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми за остър панкреатит: персистираща остра коремна болка. След прекратяване на приема на JANUVIA панкреатитът отминава. При съмнения за панкреатит трябва да се преустанови приема на JANUVIA и други потенциално опасни медицински продукти.
При пациенти с умерена или остра бъбречна недостатъчност или с бъбречна недостатъчност в краен стадий, която изисква хемодиализа или перитонеална диализа, се препоръчва корекция на дозата.
Както и при другите антихипергликемични средства, когато JANUVIA се използва в комбинация със сулфонилурея или с инсулин (лекарства, за които е известно, че причиняват хипогликемия), честотата на хипогликемия, провокирана от сулфонилурея или инсулин, се увеличава спрямо тази в плацебо групата. За да се намали рискът от хипогликемия, провокирана от сулфонилурея или инсулин, трябва да се прецени предписването на по-ниска доза сулфонилурея или инсулин.
Съществуват постмаркетингови данни за сериозни реакции на свръхчувствителност при пациенти, лекувани с JANUVIA® (ситаглиптин) като анафилаксия, ангиоедем и състояния с лющене на кожата, включително синдром на Стивън-Джонсън. Тъй като тези реакции са съобщени доброволно от група пациенти с неопределен размер, като цяло не е възможно достоверно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно-следствена връзка с приема на лекарството. Началото на тези реакции започва през първите 3 месеца след започване на лечение с JANUVIA, като има случаи, при които реакция настъпва още след първата доза. При подозрения за реакция на свръхчувствителност прекратете приема на JANUVIA, направете оценка за други възможни причини за събитието и започнете алтернативно лечение на диабета.
При клиничните изпитвания под формата на монотерапия или в комбинация с други средства съобщените нежелани явления, независимо от оценката на причинно-следствената връзка, при >5% от пациентите и по-често, отколкото при пациентите, приемащи плацебо или активен сравнителен препарат, включват хипогликемия, назофарингит, инфекции на горните дихателни пътища, главоболие и периферни отоци.
За допълнителна информация относно нежеланите явления вижте Кратката характеристика на продукта.
При клинични изпитвания безопасността и ефикасността на JANUVIA при по-възрастни пациенти (³65 години) е сравнима с тази при пациентите <65 години. Не е необходима корекция на дозата според възрастта. При по-възрастните пациенти със сериозна бъбречна недостатъчност може да е необходима корекция на дозата.
