От първите пионерски опити до днес чернодробната трансплантация (ЧТ) вече е приета като единственото ефикасно лечение на голям брой чернодробни заболявания в краен стадий. През последните 20 години бе постигнат значителен напредък  не само по отношение на хирургичната техника, подготовката на графта, анестезията, следоперативните грижи, имуносупресивната терапия, но бяха създадени и правила  в логистиката на този процес. Уточняването на индикациите, въвеждането на нови такива,  менажирането на листата на чакащи, въвеждането на нови скали за оценка на потенциалния реципиент позволиха извършването на хирургичния акт във възможно най-оптимален момент за пациента. Освен че бе намалена смъртността в листата на чакащи, това доведе до значително подобряване на петгодишната преживяемост – над  70% .

В исторически план индикациите за чернодробна трансплантация се прецизират и разширяват значително, като този процес минава през три основни етапа:

l Първата интернационална конференция на експерти, проведена във Вашингтон през 1983 г., поставя въпроса „Терапевтична процедура ли е чернодробната трансплантация”. Отговорът е положителен, като се взема решение тя да се използва с разширени показания, за да може да бъде оценен пълният ѝ потенциал.

l На Втора интернационална консенсусна конференция в Париж през 1993 г. се изяснява кои заболявания на черния дроб подлежат на чернодробна трансплантация, кои са контраиндицирани, обсъждат се предимствата и недостатъците за прилагането ѝ при дискутабилни случаи и се анализират някои етични аспекти (например живото донорство).

l Третата конференция в Лион през 2005 г. води до значително разширяване на индикациите за чернодробна трансплантация и дава отговори на нови въпроси – за пациенти с вирусен хепатит, кои малигнени заболявания могат да бъдат обект на лечение, уточняват се нови индикации.

Към настоящия момент чернодробните заболявания, обект на чернодробна трансплантация, са: чернодробна цироза – 40%, хепатоцелуларен карцином – 25%, холестазни заболявания – 8%, фулминантен хепатит – 5%, ретрансплантации ( планови и спешни) – 10%.

Алкохолната цироза е класическа индикация за чернодробна трансплантация, много по-честа е от хепатит „С” цирозата, която е около 25%. Тук е мястото да отбележим, че все още не съществува единомислие по въпроса за рецидива на алкохолната болест след трансплантацията, както и за предтрансплантационния шестмесечен светъл период без алкохол. Липсата на такъв период поставя много въпросителни, също така тази група пациенти след трансплантацията се намира в неизгодна психо-социална ситуация поради негативната нагласа на обществото за естеството на това заболяване.

Хепатит „В” цироза – след появата на мощни антивирусни препарати в значителна степен се редуцира броят на пациентите за трансплантация, а възможността да се проведе предоперативна ерадикация за снижаване на виремията допринася за значително подобряване на резултатите. Следоперативното лечение продължава по правило с имуноглобулин анти-HBs при пациенти, носители на AgHBs, както и с антивирусните препарати, използвани предоперативно.

Хепатит „С” цирозата е с комплексно лечение и изисква предоперативна подготовка по отношение на вирусната активност. Предоперативната ерадикация на вируса в терминалната фаза на заболяването е трудна. Характерно за вируса на хепатит „С” е,  че инфекцията  рецидивира след трансплантацията почти при 100% от пациентите, но с различна тежест.

Хепатоцелуларен карцином – през последното десетилетие хепатоцелуларният карцином стана една от основните индикации за чернодробна трансплантация. При спазване на Миланските критерии – солитарен тумор, не по-голям от 5 см или 2-3 лезии, като най-голямата не надвишава 3 см, рискът от рецидив на заболяването е около 10%. При разширяване на индикациите, т.е. при излизане от критериите, рискът от рецидив нараства на 50%. Другите параметри като туморна диференциация, стойности на алфафетопротеина и съдова инвазия също се вземат под внимание, когато се „престъпват” Миланските критерии и се налага оценка на  риска от рецидив.

HIV-вирусоносителството не е вече противопоказание за чернодробна трансплантация. Условията, при които се извършва една трансплантация, са добре дефинирани: отрицателна вирусна активност, брой на CD4 над 250 или повече от 20% в случай на хиперспленизъм. Следтрансплантационното лечение е комплексно. При коинфекция HCV-HIV еволюцията на „С” инфекцията е доста тежка за разлика от еволюцията на „В”инфекцията или нодуларната хиперплазия.

МЕLD score – Model for End-stage Liver Disease, e въведен в САЩ за най-справедливо разпределение на графтовете. Основната цел на MELD е да оптимизира равенството на шанса за получаване на дроб и да редуцира времето за чакане и смъртността в листата на чакащите, като се дава приоритет на по-тежко болните пациенти. Изборът на този модел е продиктуван от редица негови предимства: цифрова стойност, която изключва субективните критерии (асцит, енцефалопатия), възможността да се предвижда смъртност до 3 месеца, както и възможността за регулярна преоценка на кандидатите за трансплантация. Прилагането на MELD score позволи също да се представи зависимостта между посттрансплантационната смъртност и смъртността в листата на чакащи, която ясно показва, че пациентите с МELD<15-17 не трябва да бъдат вписвани в листата на чакащите, тъй като черният им дроб все още има капацитет, т.е. не е „узрял” за трансплантация. При реципиентите с МELD>20 морталитетът след трансплантация е по-висок, и то пропорционално на стойността му. Има една група пациенти, които, макар и с нисък MELD, изискват спешност поради нестандартни индикации и това са около 20% от кандидатите – хепатоцелуларен карцином на фона на цироза, някои метаболитни болести, усложнения на порталната хипертония при цироза (хепатопулмонален синдром, порто-пулмонална хипертония, хепаторенален синдром), необходимост от мултиорганна трансплантация.

В някои европейски страни са въведени различни скорови таблици за разпределението на графтовете, които са базирани на различни критерии в зависимост от етиологията на заболяването и неговото протичане. MELD score e определящ за болните с цироза; времето за чакане и TNM класификацията имат по-голяма тежест  за хепатоцелуларния карцином; специфичен скор има за нециротичните метаболитни заболявания, чиято прогноза не се определя от MELD; спешността е приоритет за планираните ретрансплантации. Не на последно място трябва да отбележим и логистичните аспекти на трансплантацията, като разстояние до донорската база, възможността за транспорт и на донора, и на реципиента (особено съществена за България), както и квалификацията на екипа, който трябва да извърши експлантацията на място. Може би тук е мястото да отбележим необходимостта от дефиниране на трансплантационните центрове в България, както и промяна на стандартите, на които да отговарят тези центрове, адаптирани към европейските изисквания по отношение на кадровото обезпечаване и обезпечеността с апаратура и консумативи.

Проблемът за спешната трансплантация и ретрансплантация е може би най-болният към настоящия момент за България. Желанието да се работи с Евротрансплант на този етап  е еднозначно от България към Европа. Ако сме равностойни партньори, трябва да има възможност, особено в случаи на екстремна спешност, да разчитаме на Евротрансплант, което за жалост все още не е осъществено. Взаимоотношенията с тази организация са обект на Изпълнителната агенция по трансплантация и тя трябва да направи необходимото, за да станем равнопоставени партньори.

Хирургичната техника през последните години претърпя значително развитие в световен мащаб. Прилагането на „Piggy back” техниката стана метод на избор и постепенно настъпи оттегляне от приложението на вено-венозен байпас, което в значителна степен облекчи анестезиологичния екип. Дефинирани бяха ясни правила за водене на анестезията, които в значителна степен предпазват от масивна кръвозагуба и последващи хемотрансфузии. Периоперативната и следоперативната хемотрансфузия имат важно прогностично значение за следоперативния морбидитет и морталитет. Липсата на хемотрансфузия в хода на една чернодробна трансплантация вече не е нещо екстраординерно на фона на модерните средства за електрохирургия – биполярна коагулация, ултразвукова дисекция, ултразвуково рязане.

Разширените индикации за ЧТ увеличиха значително листата на чакащи, докато броят на трупните донори остава относително константна величина. Стремежът към извършване на повече трансплантации  и увеличаване броя на графтовете доведе до въвеждане на различни подходи: живо донорство, сплит трансплантация (когато се разделя един дроб на две и всяка част се присажда на различен реципиент), домино трансплантация, присаждане на маргинални графтове (стеатоза, носители на AgHBs или вирус „С”).

Имуносупресивната терапия през последните години е стандартизирана, като интраоперативно се стартира с кортикостероид  5мг/кг, а на  следващия ден се включва и калциневринов инхибитор (CNI) Tacrolimus или Cyclosporin A. Циклоспоринът към настоящия момент е на разположение под формата на орална микроемулсия (Neoral), чиято биоактивност е много по-висока и регулирана в сравнение със старата форма Sandimmun.

Нежеланите ефекти на CNI – нефротоксичност, невротоксичност, хипертония, метаболитни ефекти (диабет, хиперлипидемия), както и повишаване риска от инфекции, от възникване на различни онкологични заболявания, изискват много прецизно проследяване на нивото на препарата в кръвта. За Tacrolimus се изследва остатъчната концентрация сутрин преди следващия прием, а за Neoral – 2 часа след сутрешния прием. Изборът между двата препарата се определя от тяхната ефикасност (лечение на реакцията на отхвърляне или дебюта на едно хронично отхвърляне) и, разбира се, от спектъра и тежестта на нежеланите явления от тях.

Друг препарат, който повлиява добре върху реакцията на отхвърляне, e MMF (Mycophenolatemotefil). При тежки странични ефекти на CNI (бъбречна недостатъчност, хипертония, диабет, инфекции) включването на MMF (антиметаболитен имуносупресор) позволява да се редуцира тяхната дозировка и дори да се спрат при необходимост. ММF има своите нежелани ефекти – най-често левкопения, тромбоцитопения и диария. Друг препарат с идентичен толеранс с ММF е mycophenolic (Myfortic). При него също се проследява резидуалното ниво в кръвта. Приложение на антирецепторните антитела на Интерлефкина в комбинация с CNI снижава процента на реакцията на отхвърляне. Тяхното приложение позволява бързо да се излезе от кортикостероида в ранния следоперативен период.

Усложненията при пациентите с чернодробна трансплантация варират от 40% до 60% и могат да бъдат разделени на хирургични – тромбоза на a. hepatica, тромбоза на v. portae, билиарни усложнения; инфекции в следоперативния период – бактериални, вирусни, гъбични; усложнения в резултат на продължителното лечение с имуносупресори и техните странични ефекти. Практиката показва, че подобряването на хирургичната техника, намаляването на периоперативната кръвозагуба, ограничаването на хемотрансфузиите пери- и следоперативно са ключът към по-малко хирургични усложнения в ранния следоперативен период, към намален морбидитет и към добрите резултати. Качеството на живот при пациентите с чернодробна трансплантация е абсолютно идентично с качеството на живот на здравите хора. Пациентите с чернодробна трансплантация се връщат към нормалния живот няколко месеца след операцията.

Чернодробната трансплантация във ВМА е достигнала до ниво, съпоставимо с европейските центрове по трансплантация както по отношение организацията и логистиката, следоперативните усложнения и смъртност, така и по отношение на дългосрочната преживяемост. Единствено трансплантациите като цяло правят българската съвременна медицина сравнима с европейската, затова е неприемливо да спираме този процес, който набра скорост през последните години.

Доц. Никола ВЛАДОВ, дмн

Началник на Клиниката по чернодробно-панкреатична и трансплантационна хирургия, ВМА