Пневмоцистозата (кодов номер по МКБ – В 59) е опортюнистична инфекция, най-честата водеща причина за заболяемостта и смъртността на болните с различни имунодефицитни състояния, в това число и обусловените от HIV-инфекция.
Етиология
Pneumocystis jirovecii преди бе класифициран като Pneumocystis carinii с принадлежност към протозоите. Понастоящем той се обсъжда към гъбите. Повечето автори го класифицират към тип Ascomycetes, клас Pneumocystidomycotes, семейство Pneumocystidaceae и род Pneumocystis.
P. jirovecii съществува в три форми: трофозоит с размери (2-5 µm) с неправилна овоидна или амебовидна форма, с едно малко ядро (0,5-1µm), тръбовидни израстъци – филоподи, и двуслойна мембрана; спорозоит прецистна форма (4-8 µm) – междинен стадий; циста с размери (5-12µm) с кръгла или овална форма, обвита с трислойна мембрана и съдържаща вътре от 2 до 8 интрацистни телца с размери 1-2 µm, всяко от тях покрито с двуслойна мембрана. Зрялата циста е с 8 телца, разположени най-често симетрично във вид на розетка. Преди инцистирането интерстициалните телца придобиват банановидна форма. Детайлните изследвания върху биологията на този организъм са затруднени от невъзможността за поддържането на P. carinii в култура.
Неотдавна е била установена изразена генетична и гостоприемникова специфичност на P. carinii с помощта на хромозомно кариотипизиране, анализ на нуклеотидната последователност, множествената изоензимна електрофореза, а така също и пътя за оценка разпространението на инфекцията на експериментални модели. Доказано е било, че в различните видове животни се откриват нееднакви щамове пневмоцисти. Засега са известни 5 вида: P. jiroveci (за човека); P. carinii (за плъховете); P. murina (за мишките); P.wakefieldiae (също за плъховете) и P. oryctologi (в зайците). Следва да се отбележи, че с изолирания от животните щам на P. carinii хората не могат да се заразят. Същевременно при експериментални условия е постигнато заразяване на мишки с пневмоцисти, изолирани от хора и плъхове.
Епидемиология
Пневмоцистозата у човека с причинител P. jirovecii е антропоноза с космополитен характер, докато заболяванията, причинени от другите видове (животински), представляват зооноза. Разпространението е широко в света по хората и животните с изключение на Антарктика. Сред хората най-често се регистрира в Европа, по-малко в Азия и Америка, рядко – в Африка. Предполага се, че в страните с горещ климат преобладават много по-вирулентни микроорганизми (например туберкулозният микобактерий), който съществено скъсява живота на болните, като те самите не дават възможност да се развият инфекции, предизвикани от условно патогенни микроорганизми.
В България данни за заболели от пневмоцистоза има при пациенти със СПИН, както и при деца в ранна възраст с вродени и придобити имуносупресиращи състояния. По данни на Цв. Гамчева-Тимчева (1980) здравото паразитоносителство в детските заведения варира от 9.09% до 12,5% сред децата и от 6,66% до 13,37% сред персонала. От изследваните 160 лица със СПИН пневмоцистоза е диагностицирана при 26 (16,25%) (Р. Курдова, Д. Йорданова, 2000 г.). През 2004 год. са регистрирани 6 случая на пневмоцистоза от МУ в Пловдив и МУ в Плевен.
Източник (краен гостоприемник) е човекът, болен или цистоносител. Зрялата циста се явява пропагативен стадий на пневмоцистите, локализирани в алвеолите на заразения гостоприемник. Убедителни данни, че животните служат като източник на заразата за човека досега не са получени, което повече говори в полза на микотичната природа на пневмоцистите и представлява интерес за търсене на източника на инфекцията във външната среда и откриването на нейния инфективен стадий. Неотдавна беше отделена ДНК на P. carinii в проби от въздух.
Точният механизъм на предаване на пневмоцистите не е известен. Моделирането на животни позволява да се предполага, че основният механизъм е инхалаторен, чрез аероген (въздушно-капков) път. Напоследък се дискутира възможността за вертикално предаване (трансплацентарно) на пневмоцистите. В полза на това говорят фактите за откриване на причинителя в недоносени деца и деца в първите дни на живота, а така също и в мъртвородени.
Рисков контингент са деца (недоносени, новородени до 1-годишна възраст (от 1 до 5 месеца), възрастни лица с хематологични и онкологични заболявания, реципиенти на трансплантирани органи, болни от системни заболявания на съединителната тъкан, след продължително третиране с кортикостероиди, лица с вроден или придобит имунен дефицит, болни от СПИН, децата с хронични възпалителни заболявания на червата (ХУХК и Крон), получаващи антагонисти на тумор некрозис фактора (TNF), и др.
Заболяванията протичат спорадично или епидемично (като вътреболнична инфекция) в микропедиатричните отделения за недоносени деца, в някои реанимационни отделения, детски домове, училищни интернати и други детски и болнични заведения.
Патоанатомия
Хистологичните промени при P. carinii пневмония са два типа. Първият тип е инфантилна интерстициална плазмоцитна пневмония, наблюдаваща се при епидемични взривове у ретардирани деца на възраст 3-6 месеца. Наблюдава се масивна инфилтрация със задебеляване на алвеоларните прегради и обилие от плазмоцити.
Вторият тип е дифузна десквамативна алвеоларна пневмония, наблюдавана в имунокомпрометирани деца и възрастни. При тях алвеолите съдържат голям брой пневмоцисти в пенестия ексудат заедно с алвеоларни макрофаги; фагоцитиращи микроорганизми. Алвеоларният септум не е инфилтриран както при инфантилния тип и плазмоцити обикновено липсват.
Клинична картина
Причинителят е с ниска вирулентност, поради което по-често се наблюдава безсимптомното носителство у лица с добър имунитет. Клинично изявената пневмоцистоза е с полиморфна симптоматика и се развива само при пациенти с вроден или придобит имунен дефицит. Най-честата клинична проява е Pneumocystis carinii pneumonia (PCP), но понякога се срещат случаи с извънбелодробна локализация и дисеминирани форми. Засега са известни 3 начина на презентация на пневмоцистната пневмония.
1. При пациенти с тежък имунодефицитен синдром: в кърмачета с вроден имунодефицитен синдром или тежка малнутриция, или пациенти със СПИН (с оскъдни CD4+T лимфоцити).
При епидемична (детска) пневмоцистоза инкубационният период е от 8 до 28 дни (рядко 40 дни). Различават се начален или оточен стадий, съответстващи на патологичните процеси – проникването на течност в лумена на алвеолите и увреждането на алвеоцитите. Следващият стадий – на разгара (ателектазата), корелира с развитието на алвеоларно-капилярния блок. През късния (емфизематозния) стадий обикновено се развиват характерните за PCP усложнения: спонтанен пневмоторакс, пневмо-медиастимум, подкожен емфизем. Началото на хипоксията и тахипнеята са дискретни. Температурата обикновено липсва, дишането прогресира до ноздрено дишане, интеркостален и епигастрален тираж, цианоза.
Класическите симптоми на PCP в малките деца се характеризират с груба, лаеща, малкопродуктивна ”коклюшоподобна” кашлица и пристъпи на задух предимно през нощта. При някои болни деца се отделят стъкловидни, жилави и пенести храчки. Леталитетът без лечение при детската пневмоцистоза варира от 20-60%.
При по-големите деца няма ясно изразена стадийност на болестта, поради което лекарите клиницисти често диагностицират заболяването като хроничен бронхо-белодробен процес.
2. При спорадични форми на P. carinii: в деца и възрастни с понижен имунодефицит. Протича по-остро с температура, тахипнея, диспнея, кашлица, прогресираща до дихателна недостатъчност. С този тип се представят мнозинството от случаите, макар че тежестта на клиничните прояви може да варира.
Пневмоцистозата при възрастните (или спорадична пневмоцистоза) протича тежко. Инкубационният период е от 2 до 5 дни. Началото на заболяването е остро. Наблюдават се треска, главоболие, обща слабост, изпотяване, болки в гръдния кош, рязко изразена тежка дихателна недостатъчност – кашлица с отделянето на пенести влажни или сухи трудноотделящи се храчки, тахипнея, честотата на дишането достига 30-50 в 1 минута, цианоза в триъгълника под носа, акроцианоза, тираж. При липса на своевременно лечение висок е леталитетът – 90-100%. У някои възрастни болни също се наблюдават гореспоменатите усложнения. Рискови фактори за пневмоторакс са: предшестващи заболявания от PCP, пентамидинова аерозолна терапия или профилактика и тютюнопушенето.
Възможни са и рецидиви на болестта – до 6 месеца след първия епизод на пневмонията.
От физикалните изследвания: фебрилитет до 39-40ºС, тахипнея, бедна аускултаторна находка – отслабено дишане с крепитации, по-рядко бронхоспазъм; Rö-graphia pulmo: дифузно алвеоларно заболяване с гранулиран характер. По-ранните находки са перихиларни, а с прогресията на болестта и периферно, при изразен процес – апикалните отдели. Кислородното насищане е понижено. Интерстициални пневмонични сенки, рентгенологично визуализирани (като пеперуда с разперени крила или като зимно заскрежено стъкло) (фиг. 2 и 3); кръвна картина – почти без изменения.
3. Третият модел се отнася за тежко имунокомпрометирани пациенти, бързо повлияващи се от терапията и с бърза репарация след възстановяването на имунитета. Най-често това са новооткрити болни от СПИН с пневмоцистна пневмония, които бързо се възстановяват след започване на антиретровирусната терапия успоредно с антипневмоцистната такава. Може да се наблюдава и в пациенти след костномозъчна трансплантация.
При пациенти с HIV/СПИН се установяват – афтозни изменения и левкоплакия по устната лигавица, онихомикоза, сарком на Капоши, лимфонодуломегалия, хепатоспленомегалия, хронични очни лезии.
Усложненията са свързани с медикаментозното лечение или механичната вентилация. Най-сериозното усложнение е адултният (възрастният) тип респираторен дистрес синдром. Рядко инфекцията с P. carinii засяга екстрапулмоналните органи (ретина, слезка и костен мозък).
Без лечение инфекцията завършва фатално за повечето имунокомпрометирани пациенти в течение на 3-4 седмици от заболяването. Смъртността при пациенти със СПИН е 5-10%. При пациенти, нуждаещи се от механична вентилация, тя е 60-90%. Болните остават рискови за P. carinii толкова дълго, колкото са имунокомпрометирани. При пациенти със СПИН трябва да се започне незабавно продължителна профилактика веднага след края на специфичното лечение на СПИН.
Диагноза
Изгражда се на базата на клиничната картина, епидеми-ологичните данни, съпътстващите имуносупресивни състояния, изолирането на причинителя от белодробния секрет и рентгенологичната находка.
а) Материал за изследване: За прижизнената диагноза се изследват храчка, трахеален аспират (взема се с катетър или детска сонда сутрин на гладно), бронхиален ексудат, материал от бронхо-алвеоларен лаваж, индуцирана храчка (след инхалация с 3-5% солеви разтвор с помощта на ултразвуков инхалатор), биопсичен материал от белите дробове. Post mortem се вземат отпечатъци и хистологични срези от бял дроб.
Диагностичната стойност на храчката е бедна, защото паразитният агент е в алвеолите. За най-надежден метод се счита вземането на биопсичен материал (отворена биопсия или трансторакална биопсия с игла, трансбронхиална и ендобронхиална биопсия). Изследването на концентрирани хемогенати от белодробна тъкан, получени при отворена биопсия, има най- голяма диагностична стойност. От всички материали се приготвя намазка върху предметно стъкло, а от биопсичния може да се направи и отпечатък. Изследват се хистологични и ултратъканни срези с рутинни методи.
б) Методи на изследване:
1. Микроскопски:
l Оцетени натривки от материалите – успоредно по два оцветителни метода (Grocott – Gomori оцветяване със сребро, с толуидин-блау) за цистната форма, полихромно оцветяване както и по Романовски-Giemsa, McManus и др. – за трофозоити и спорозоитите; флуоресцентно маркирани моноклонални антитела, както за трофозоитите и цистите.
l Храчки – обработени с хипертоничен разтвор на NaCl (липсата на организми не изключва инфекцията).
l Хистологични и електронномикроскопски препарати от биопсичен или некропсичен материал.
2. Имунологични: ELISA, НИЕФ, РИФ и др. за откриване на циркулиращи антигени и антитела (ограничено приложение).
3. Молекулярнобиологични: PCR на проби от белодробни секрети - (за видова диференциация). Той е обещаващ бърз диагностичен тест, макар че системното му приложение в клиничната практика не е въведено.
4. Микологични: чрез химиофлуоресцентен агент за откриване на ß-подобни полимеразни гъбични клетки.
5. Образна диагностика: рентгенова графия на белите дробове, бронхоскопия, КАТ, радиоизотопно сканиране с галии-67 или индиум-11 (най-често за диагностика на извънбелодробната пневмоцистоза), ехография на различни органи и при необходимост ЯМР.
6. Функционални изследвания: дихателен капацитет, газов анализ на кръвта и др.
Диференциална диагноза
С други плазмоклетъчни пневмонии (бактериални, вирусни, микоплазмени, протозойни), облетириращ бронхеолит, външно алергичен алвеолит, сарком на Капоши, с органни малформации (сърдечни, белодробни).
Лечение
То е етиологично, симптоматично и патогенетично.
Етиологично по една от следните схеми:
▪ Trimethoprim – sulfamethoxazol (Trimezol, Septrim, Bactrim, Biseptol) tb. 0,480 g, 0,120 g, suspens. 240 mg/5ml, amp. 480 mg, за възрастни и деца – Trimethoprim (TMP) по 15-20 mg/kg т.м. дневно и Sulfametoxazol (SMZ) по 75-100 mg/kg перорално или i.v. дневно, четири приема през 6 часа = 21 дни за пациенти със СПИН и 14 дни за останалите;
При пациенти с непоносимост към TMP – SMZ след 5-7 дневно лечение се назначава:
▪ Pentamidin isethionate (Lomidin, Pentacarinat) – amp. 3 ml (40 mg/ml), флак. 200 mg, 300 mg (i.v. или i.m.) х 4 mg/kg т.м. дневно (първата инжекция е 2,5) в бавна инфузия за 1 час = 10-14 дни. Повторен лечебен курс след 1 месец. Страничните му реакции са чести и включват: чернодробни и бъбречни увреждания, хипергликемия или хипогликемия, обрив и тромбоцитопения.
▪ Atovaquone – 750 mg, два пъти на ден перорално (над 13-годишна възраст) заедно с мазна храна = 21 дни. Той е алтернатива и лекарство по избор при възрастни с леко до умерено протичане на болестта. Опитът при деца с него е малък. Според фармакокинетичните проучвания: за деца > от 2 г. – 30 mg/kg/24h, а при деца < 2 г. – 45 mg/kg/24h в два приема. Атоваквонът е по-малко ефективен от бисептола, но по-ефективен от пентамидина и се понася по-добре от тях двата.
▪ Trimetrexate gluconate 45 mg/m2, i.v. х 4 пъти дневно + лейковорин (калциев фолинат) 20 mg/m2, перорално или i.v. по 4 пъти дневно = 21 дни.
▪ Pyrimethamine (Daraprim, Tindurin) – tb. 0,025 g – по 15 -30 mg в 4 приема + Clindamycin 600 mg, i.v. на 6 часа или 300-450 mg перорално на 6 часа = 21 дни.
Други препоръчителни комбинации:
▪ Clindamycin (Cleocin) + (Primaquine) или Trimethoprim +Dapsone (Avlosulfon).
Освен гореизброените препарати в някои страни (Русия и др.) се прилагат Furazolidin по 10 mg/kg/24h в 4 приема за 10 дни или Trichopol по 250 mg на 2 приема за 10 дни, последван от инхалации с Metronidazole по 7,5 mg/kg, два пъти дневно = 10 дни.
При прекъсване на етиологичното лечение поради непоносимост или алергия към препарата трябва да се възстанови терапията с помощта на нов препарат, чиято обща продължителност на лечебния курс не бива да бъде по-малка от 21 дни.
Проучванията при възрастни показват, че прилагането на кортикостероиди е полезна допълваща терапия, с която се потиска възпалителният отговор и се увеличават шансовете за преживяване при умерените и тежко протичащите случаи на пневмоцистна пневмония.
За целта се препоръчват следните схеми:
▪ За подрастващи > 13 г. и възрастни: Prednisolon 80 mg/ 24h, per os, разделен в два приема от 1-5-ия дeн; 40 mg/24h, един път дневно от 6-10 – ия ден и по 20 mg/24h, един път дневно от 11-21-вия ден.
▪ За деца разумна схема е орален преднизолон 2 mg/kg/24h за първите 7-10 дни, последвани от титриране на дозата в следващите 10-14 дни. В процес на експериментални изпитания са и някои нови препарати като папилонандини, 8- аминохинолини и диамидини.
Патогенетично и симптоматично: адекватна рехидратация и оксигенизация. Само 5-10% от пациентите със СПИН изискват вентилация в сравнение с тези без СПИН (50-60%) на базата на хипотезата, че възможността за възпалителен отговор корелира с тежестта и изхода на заболяването. Има единични съобщения за използване на сърфактант при пациенти с тежка PCP, макар че данните за използването му при адултния тип респираторен дистрес синдром са противоречиви.
Профилактика
l Лична: строга лична и болнична хигиена, проветряване на помещенията, носене на маска в детските отделения. За предотвратяване на рецидив от заболяването или ендогенна реактивация при имуносупресирани болни се прилага химиопрофилактика.
Химиопрофилактика на всички деца и възрастни (вкл. и бременни), заразени с HIV, по следните показатели: при съдържание на Т4-лимфоцити < 200/mm3 – стартово ниво за химиопрофилактика; пъпки по езика и гърлото при кърмачета; с неясна температура > над 2 седмици; деца, родени от HIV (+) майки, както и HIV (+) деца.
Освен HIV-инфектираните на химиопрофилактика подлежат и следните категории болни: с тежък комбиниран имунодефицитен синдром (SCID), както и тези, получаващи – цитостатици, кортикостероиди и имуносупресивна терапия за лечение на хематологични заболявания, неоплазми и системна кожна туберкулоза; третираните с преднизолон в продължение на > 1 месец; реципиенти на трансплантирани органи; персистиращо съдържание на T4-лимфоцитите<200/mm3; лица с хормонозависима бронхиална астма.
Химиопрофилактиката бива първична – при болни с риск от развитие на пневмоцистоза, и вторична за болните, прекарали вече пневмоцистоза. Основните препарати за вторична химиопрофилактика.
За химиопрофилактика се проучват още и следните комбинации: clindamycin + primaquin, clindamycin + аерозолен Pentamidin. Приложението на азитромицина или кларитромицина с профилактична цел може да снижи честотата за развитие на PCP.
В процес на експериментални изследвания е възможността за създаването на ваксина на базата на моноклонални антитела към големите повърхностни гликопротеиди на P. carinii, за болни с HIV-инфекция при съдържание на Т4-лимфоцитите > 500/ mm3 или за болни с първично новооткрити неоплазми.
Не бива да се забравя, че профилактиката не води до ерадикация на P. carinii и предпазва от заболяване само дотогава, докато болният приема препарата. Ето защо за болните с трансплантиран костен мозък химиопрофилактиката следва да продължи не по-малко от 6 месеца, а при реципиентите на костен мозък с рецидив на хемобластозата – до 1 година. При болните от СПИН химиопрофилактиката на пневмоцистозата е до края на живота им.
l Обществената профилактика включва ранно и активно откриване на болните и цистоносителите. Своевременна хоспитализация и етиологично лечение на болните и цистоносителите. Изолиране на болните, суспектните и преболедувалите (PCP) от здравите лица. Периодично изследване на персонала в детските, реанимационните и други болнични заведения за безсимптомно цистоносителство. Съобщаване и регистрация на лабораторно доказаните с пневмоцистоза в РИОКОЗ. Извършване на епидемиологично и епизоотологично проучване в огнището.
При пациенти с вроден или придобит имунен дефицит и клинични данни за пневмония да се прави широка диференциална диагноза от ОПЛ, педиатри, онколози, хематолози, пулмолози и др. за изключване на пневмоцистоза. Трябва да се назначат паразитологични изследвания и да се търси консултация с паразитолог.
Ст.н.с. д-р Виолина Боева-БАНГЬОЗОВА, д-р Марлена ПАНАЙОТОВА, д-р Албена ЛУЧЕВА