Порфириите са разнородна група от 7 веществообменни заболявания. В основата на всяка от порфириите стои частичен дефицит на точно определен ензим от биосинтезата на хема. Дефицитът води до метаболитен блок и натрупване на токсични междинни продукти, които предизвикват различна симптоматика и специфична за всяка от порфириите клиничнолабораторна находка. Действителната честота на отделните порфирии не е установена със сигурност, тъй като данните от различни източници са противоречиви, а и не включват латентните носители. Вън от съмнение е обаче, че всяка от порфириите, протичащи с клинични изяви, се среща по-рядко от 1:2000, т.е. порфириите принадлежат към групата на редките болести.
Поради ниската честота порфириите не се познават добре от голямото мнозинство клиницисти, вкл. и в страните с добре развити медицинска наука и здравеопазване. Нерядко се допускат диагностични грешки, които водят до неуместно лечение. То от своя страна предизвиква сериозни влошавания. Поради късното диагностициране на порфириите или неправилна терапия нерядко се достига до трайно инвалидизиране или смъртен изход.
Поради това, че порфириите представляват сравнително обособен дял от медицинското познание, практиката в различните страни спонтанно е наложила създаването на специализирани центрове за диагностика, лечение и проследяване на болните с порфирии. Всеки от тези центрове е в състояние да обслужва порфириците в региони с население от няколко милиона души. Те представляват строго профилирани биохимични лаборатории, обзаведени с подходяща апаратура и ползващи като стационар университетски клиники.
Такъв център функционира успешно и в България в продължение на повече от 50 години. Това е Лаборатория по порфирии и молекулярна диагностика на чернодробните заболявания. Понастоящем тя се намира в УБ „Св. Иван Рилски” в София и работи в тясно сътрудничество с Клиниката по гастроентерология.
Споменатите диагностични и терапевтични неблагополучия са особено чести при драматичното животозастрашаващо състояние, наречено остър порфиричен пристъп (ОПП). С ОПП протичат т.нар. невровисцерални профирии – остра интермитираща (дефицит на порфобилиноген деаминаза), рorphyria variegatа (дефицит на протопорфириноген оксидаза), вродена копропорфирия (дефицит на копропорфириноген оксидаза) и плумбопорфирия (дефицит на дехидратазата на делта-аминолевулиновата киселина). Невровисцералните порфирии са генетични заболявания. Първите три се унаследяват автозомно-доминантно, а плумбопорфирията – автозомно-рецесивно. И при четирите порфирии токсичните продукти се натрупват в черния дроб.
Съществена особеност при невровисцералните порфирии е, че частичният ензимен дефицит сам по себе си не е достатъчен за клиничната изява на болестта. Необходимо е въздействие на допълнителни екзогенни причини (много голям брой лекарства, метаболизиращи се чрез цитохром Р450; гладуване; прекомерна физическа умора, довела до изчерпване на гликогена в мускулите; орални контрацептивни средства; алкохол; настояща или скоро прекарана инфекция) или ендогенни фактори (хормонални колебания, свързани с менструацията, бременност), за да премине заболяването от латентно в проявено. Поради това невровисцералните порфирии са не само генетични, но и многофакторни заболявания. Отключващите фактори индуцират повишена хемсинтеза, но поради дефицитните ензими се получават токсичните натрупвания.
При повечето генни носители порфирията остава латентна през целия живот, но тя може да се предаде на следващото поколение, при което да се изяви клинично. Латентните носители винаги са под заплаха от развитие на ОПП при възможно въздействие на отключващите фактори.
Въпреки че всяка от невровисцералните порфирии има собствена патобиохимична характеристика, основният патогенетичен механизъм на острия пристъп при четирите невровисцерални порфирии е общ. Той се състои в голямото натрупване в черния дроб на началните метаболити от биосинтезата на хема-делта-аминолевулинова киселина (ДАЛК) и порфобилиноген (ПБГ). Предполага се, че неидентифицирани досега деривати на ДАЛК и/или ПБГ чрез кръвната плазма достигат до вегетативните, периферните и централните нервни структури и водят до развитие на генерализирана невропатия. Няколкократното увеличение на ДАЛК и надхвърлящото десетки пъти нормата увеличение на ПБГ в урината са емблематичните лабораторни находки при острия пристъп.
Порфириите се унаследяват с еднаква честота при двата пола, но пристъпите се развиват 2-3 пъти по-често при жените. Появата им преди края на пубертета е изключителна рядкост. Обикновено ОПП възниква непосредствено след въздействието на някой от изброените по-горе отключващи фактори. Развитието му обикновено се предшества от 2-3-дневна отпадналост и повишена раздразнителност. При жените във фертилна възраст много често това се случва през седмицата преди началото на менструацията. Преди да опишем същинската клинична картина на ОПП, трябва да изтъкнем изключително важна в диагностично отношение находка, която се наблюдава при всички болни по време на целия пристъп – кърваво червена урина, чийто цвят не се дължи на хематурия, а на порфирини. ДАЛК и ПБГ са безцветни, но от техните свръхколичества в урината спонтанно (неензимно) се образуват уропорфирин и в по-малки количества копропорфирин, които са червени.
Самият пристъп се изразява клинически с едновременно развитие на три основни синдрома – гастроентерологичен, неврологичен и психичен.
Гастроентерологичен синдром
Той е най-силно изявеният при голямото мнозинство болни. Дължи се на тежка вегетативна невропатия. Характеризира се със силни коремни болки. Те са най-честите от всички симптоми на ОПП. Срещат се при 95-98% от пристъпите. Най-често болките са постоянни, но могат да бъдат и коликообразни. Не се влияят от приема на храна. Може да обхващат целия корем, но понякога се локализират в отделни квадранти. Твърде често се излъчват към кръста, имитирайки нефролитиазна колика с дизурични смущения, но без кръв в урината. Често коремната болка се придружава от гадене и обилно повръщане, което може да доведе до тежко обезводняване. Пристъпът протича с упорит запек, който може да достигне до субилеус поради изразена чревна атония.
При палпация на корема прави впечатление несъответствието между силните болки и слабо изразената обективна находка. Възможно е да се установи съвсем лека ригидност на коремната стена, но без ясно изразен хирургичен дефанс. Съществува дори риск болният да бъде обявен за симулант. Лоши последици може да има противоположният риск – болният да бъде изпратен на операционната маса заради несъществуващо хирургично заболяване и да му бъде поставена порфириногенна (опасна) наркоза.
По време на пристъпа има мъчителна тахикардия – пулсовата честота достига до 150-180 удара/мин. Повишава се и артериалното налягане. Една от честите причини за смъртност при ОПП е внезапният сърдечен арест, дължащ се на абнормна симпатикотония. Възможно е да има субфебрилна температура, която също е вегетативно обусловена.
Неврологичен синдром
Оплакванията от страна на периферната нервна система са различно изразени при отделните болни. Най-чести от тях са болките в
мускулатурата на крайниците, врата, гърба, гръдния кош и кръста. По-късно се появява мускулна слабост, постепенно преминаваща във вяли парези и парализи на мускулите на крайниците. Те напредват низходящо – от раменете към китките и от бедрата към ходилата. По-силно се засягат мускулите разгъвачи. Промените обикновено са симетрични – установяват се и в двете ръце, и в двата крака. Сухожилните рефлекси са отслабени или липсват. Невропатията е повече моторна и в по-малка степен сензорна, като при парезите и парализите мускулните болки продължават. Има парестезии и други сетивни нарушения. ЕМГ показва изразена аксонна дегенерация и в по-малка степен – демиелинизация.
Израз на засягане на централната невна система е упоритото главоболие при всички болни с ОПП. При 10-15 % от болните има признаци на увреждане на черепно-мозъчни нерви – дисфагия, дизартрия, диплопия, временна слепота, фациалис и др. Най-опасното усложнение е парализа на дишането поради засягане ядрото на диафрагмения нерв и междуребрената мускулатура. Признаци на започваща парализа на дихателната мускулатура са отслабването на гласа и издишването, промените в кръвните газове. Причинената асфиксия е другата честа причина за смъртност при ОПП. При 10-15 % от случаите се наблюдават гърчове в отделни мускулни групи. При по-тежки пристъпи са възможни епилептиформени припадъци, вкл. grand mal с изпадане в продължителна кома. Най-често пристъпите са свързани с тежка хипонатриемия. Последната се дължи на токсично засягане на хипоталамуса и съответно – на задния дял на хипофизата. Възниква несъответна секреция на антидиуретичния хормон, която води до голяма загуба на натрий.
Психичен синдром
Преобладават депресията, безпокойството и тревожността. Понякога се наблюдава абнормно поведение, достигащо и до агресивност. При по-тежките пристъпи са възможни делир, аменция и кататонен ступор.
Пълното развитие на клиничната картина при ОПП отнема от 2-4 седмици.
Особености на различните невровисцерални порфирии
Гореспоменатите клинични явления съответстват на симптоматиката на най-честата от невровисцералните порфирии – остра интермитираща. При нея не се отлагат порфирини в кожата. Особеното при рorphyria variegata и вродена копропорфирия е наличието на фотодерматоза. Тя се дължи на фотодинамичното действие на отложените в кожата порфирини. При рorphyria variegatа под действието на слънчевото олъчване по кожата на откритите части на тялото (лицето, врата, шията, гърба на дланите и пръстите) се развиват много лесна кожна ранимост, мехури с различна големина и хиперпигментация. При вродена копропорфирия фотодерматозата е по-лека – преобладава хиперпигментацията, а ранимоста на кожата е по-слабо изразена или липсва. Наличието на фотодерматозни изменения по време на ОПП или анамнестичните данни за такива значително ще улеснят поставянето на диагнозата, ако се мисли за порфирия. Особеното при плумбопорфирията е, че пристъпите се появяват в детска възраст, вкл. при новородени. Водещият клиничен синдром при плумбопорфирията е неврологичният. Фотодерматоза не се набюдава. От това заболяване са описани само няколко случая в литературата. У нас не е установявано, но имаме готовност за неговото диагностициране.
Общи лабораторни изследвания. Не се установяват специфични промени в рутинните кръвни изследвания освен споменатата вече хипонатриемия при болни с припадъци. Рядко има лека левкоцитоза. При изследване на урината винаги се установява фалшиво повишение на уробилиногена, което се дължи на увеличения порфобилиноген (ПБГ).
Специализиран лабораторен скрининг. Очертаването на трите основни синдрома (гастроентерологичен, неврологичен и психичен) при наличието на кървавочервена урина без хематурия налага императивно урината да бъде изследвана за повишен ПБГ. Най-добре е това да се извърши чрез технически лесно изпълнимата скринингова проба на Hoesch:
Към 1-2 мл реактив на Ehrlich / 2% парадиметил-аминобензалдехид в 6М солна киселина/ се добавят 1-2 капки – /не повече!/, урина. При положителна проба, т. е. при неколкократно повишаване на ПБГ веднага се появява от бледорозово до малиненочервено оцветяване. При всяко друго оцветяване пробата е отрицателна.
Положителната проба на Hoesch е сигурно доказателство за наличието на ОПП. Отрицателната проба отхвърля острия пристъп и диагностичните търсения трябва да се отправят в друга посока. Положителната проба на Hoesch при описаната клинична картина изисква започването на незабавно лечение. Наложително е пробата на Hoesch да бъде въведена в лабораторията на всяка българска болница. Ако се мисли за порфирия, чрез тази проба съществено се скъсява пътят до диагнозата на ОПП и започването на съответно лечение. Единствено при пристъпите на крайно рядката плумбопорфирия пробата на Hoesch по-често е отрицателна, тъй като при нея ексцесивно се повишава само ДАЛК, но не и ПБГ.
Следователно, при необясними коремни болки, често съпътствани от неврологични симптоми и наличие на червена урина (а нерядко и с данни за ерозивно-булозна фотодерматоза), задължително трябва да се мисли за ОПП. Ако не се мисли за порфирия, диференциалнодиагностичните възможности са няколко десетки! А всяка привидно „точна” диагноза може да се окаже пагубна за болния поради погрешно назначената терапия с опасни (порфириногенни) лекарства.
Лечение на ОПП
Медикаментозното овладяване на пристъпа би могло да се извърши във всяко вътрешно или неврологично отделение на всяка болница, но само при условие, че лекуващите лекари имат достатъчно познания и професионален интерес към порфириите.
Това условие изисква на първо място задължителна справка относно опасните и разрешените лекарства при невровисцерални порфирии. За тази цел ние сме изготвили подробни списъци, съдържащи около 600 лекарства. Списъците са лесно достъпни в уебсайта на Националния алианс по редки болести (www.raredis.org). След кликването на „порфирии” лесно ще се открият списъците. Въпреки това желателно е колегите, заели се да лекуват пристъпа, да поддържат консултативен контакт с експертното звено, чиито телефони и e-mail също се намират в споменатия уебсайт.
Когато лечението на пристъпа и неговото мониториране изглеждат затруднителни за клиницистите от широката здравна мрежа, препоръчително е болният незабавно да бъде насочен към Клиниката по гастроентерология на „УБ Св. Иван Рилски” в София, където най-често се лекуват болните с ОПП от страната, а терапията се мониторира биохимически от Лабораторията по порфирии. При отскоро развили се тежки парализи, т.е. все още възвратими отпадни явления, е по-добре пациентът да бъде насочен към университетска неврологична клиника или отделение по интензивна терапия. В такъв случай също е желателно да се осъществява консултативна връзка със специализираното звено в УБ „Св. Иван Рилски”, вкл. биохимично мониториране на лечението.
Преди започване на лечението трябва да се преустанови въздействието на всички екзогенни отключващи фактори. Най-често това са порфириногенни лекарства. Патогенетичното лечение цели потискането на силно индуцираната хемсинтеза. У нас засега това се извършва с масивни интравенозни вливания на глюkоза, kоято действа инхибиращо върху началния етап на хемсинтезата – образуването на ДАЛК. Това снижава скоростта на действие на цялата биосинтезна верига и намалява натрупването на междинни метаболити. Поставя се абоkат. Вливат се от 200 дo 400 г глюkоза днeвнo. Предпочита се 10% глюkоза (4 до 8 банkи по 500 ml). Лечението продължава дo постигането на kлинична ремисия, kaтo дозата се намалява постепенно, съответно на клиничното подобрение. Постигането на пълно биохимично нормализиране не е задължителна цел при лечението с глюкозни вливания.
Необходимо е особено внимание при хипонатриемия, тъй като тя може да се задълбочи от масивните вливания на течности и да се достигне до споменатите вече тежки епилептиформени припадъци и т. нар. „електролитна” кома. Освен коригирането й с хипертоничен разтвор на NaCl(10 %) желателно е да се използват 20% глюкозни разтвори, за да се намали вливаният обем течности. Йонограмата се следи на 2-3 часа. При липса на гaдeнe и повръщане се назначава маkсимален прием на олигозахариди през устата (конфитюр, мармалад, cиpoпи, мeд и дp.). Ako лечението на пристъпа не е било проведено в специализирания център, след постигане на клинична ремисия болният трябва да се насочи към този център за уточняване на конкретната невровисцерална порфирия и извършване на някои важни допълнителни мероприятия.
Алтернативен /и по-ефективен/ патогенетичен терапевтичен пoдxoд е интравенозното прилагане на хем, kойто още по-бързо и надеждно пoтиcka биосинтезната верига в началния й етап. В Европа се използва само препаратът Normosang (Orphan Europe), който представлява xeм-аргинат. Поради изключително високата му цена (около 2300 евро за 4-дневен kypc) и задоволителния ефект от глюkозното лечениe в България все още не се внася Normosang.
При симптоматичното лечение дозата на прилаганите безопасни леkарства се съобразява с тежестта на симптомите. Използват се:
- За болkите парентерално – Fentanil, Lydol, Morphin.
При липса на повръщане – Aspiгin, Paгacetamol, Соdеin, Ibuprofen, Indometacin и Naprоxen.
Analgin е силно порфириногенен!
- Антиеметично и невролептично – Chlorazin.
- За тахиkардията и хипертензията – β- блоkери.
- При гърчове и епилептиформени пpипадъци – Diazepam, Clonazepam (Rivotril), Gabapentin.
Барбитуратите са много опасни!
- При започваща парализа на дихателната мусkулатура – незабавно превеждане в отделение за интензивно лечение и поставяне на командно дишане.
- При парези и парализи на kрайниците – много активна физиkална рехабилитация, която трябва да започне колкото се може по-рано. Закъснението с повече от 2-3 седмици въпреки овладяването на пристъпа води до риск от трайно инвалидизиране.
- При запек – нерезорбируеми лаксативи (напр. препарати със сена), лактулоза, очистителни клизми.
- При субилеус – Neostigmin.
- При хипонатриемия – интравенозно прилагане на натриев хлорид (10%). Ежедневен контрол на йонограмата. Ограничаване на вливаните течности.
- При инфеkция – пеницилинови антибиотици, аминоглиkозиди, kвинолони, Azitromycin (не и други макролиди).
Сулфонамидите са много опасни!
- При психотични състояния – Haloperidol.
Приложеното лечение, ako не е започнало с голямо заkъснение, довежда дo ремисия. При късно започнало лечение на парализата на дихателната мусkулатура завършеkът често е фатален.
Хранене при ОПП
При болните с чести повръщания или с парализа на гълтателните мускули е необходимо осигуряване на прием от 1200-2000 ксаl дневно. Това става само чрез сондово хранене, венозни вливания на препарати за парентерално хранене (инфузионни разтвори на аминокиселини, глюкоза, витамини) или комбинирано. При липса на повръщане храната трябва да е богата на въглехидрати (не по-малко от 250 g), белтъци и влакнини. Енергийността й трябва да възлиза на най-малко 2000 ксаl дневно.
Болните и латентните носители никога не трябва да гладуват.
Мерки за профилактика на пристъпите
Както вече отбелязахме, ако лечението и овладяването на пристъпа не са били проведени в експертния център, при пациента трябва да бъде установена конкретната невровисцерална порфирия. Това се извършва в Лабораторията по порфирии чрез количествено определяне на набор от показатели на порфириновата обмяна. Установяването на остра интермитираща порфирия трябва да се последва от определяне в еритроцитите на активността на дефицитния ú ензим, порфобилиногендеаминаза, не само при болния, но и при неговите кръвни роднини. Намирането на понижена ензимна активност при роднините е доказателство за латентно носителство и потенциална застрашеност от развитие на ОПП при въздействие на отключващите фактори.
При роднините на болните с рorphyria variegatа ние търсим в кръвната плазма специфичен за заболяването флуоресцентен емисионен максимум на 626 nm при възбуждане на 398 nm. Такъв максимум се установява при всички пробанди и при половината от възрастните латентни носители. Отсъствието на този максимум при другата половина от роднините обаче не може да отхвърли със сигурност латентното носителство. Тогава е необходимо изследване на протопорфириноген оксидазата в лимфоцитите. Това определяне, както и изследването на копропорфириноген оксидазата при болни с вродена копропорфирия и техните роднини все още не се извършва при нас.
Ние снабдяваме всички наши болни и латентни носители с книжка, в която на популярен език представяме подробни данни за съответното заболяване и хигиенно-диетичния режим, който трябва да бъде спазван. В нея се съдържат и подробни списъци на опасните и разрешените при невровисцерални порфирии лекарства. При всяко посещение на лекар пробандите и латентните носители показват книжката на лекаря, за дa бъдат предписани само „безопасни“ леkарства.
Информацията за латентно носителство е от много голямо значение за предотвратяване на острите пристъпи чрез избягване на екзогенните отключващи фактори.
При поява на ОПП лечението може да започне незабавно и прогресията на симптомите ще се овладее бързо с по-малък брой глюкозни вливания. Книжката съдържа и подробен раздел за лекарите, в който сме описали симптоматиката и лечението на ОПП.
По време на 51-годишната дейност на Лабораторията по порфирии (първият индивидуален картон на диагностициран, лекуван и дългосрочно наблюдаван порфирик, е от 1963 г.) бяха установени 31 семейства с остра интермитираща порфирия, 22 семейства с рorphyria variegatа и 2 с вродена копропорфирия. Общият брой на пробандите с невровисцерални порфирии (част от тях първоначално бяха латентни носители, но по-късно развиха пристъп) е 60, а латентните носители са 43. Най-вероятно тези числа поради слабото познаване на порфириите представляват „върхът на айсберга” на заболяемостта от невровисцерални порфирии у нас, тъй като при много голям брой случаи изобщо не се мисли за порфирия. Това е причината, поради която публикуваме настоящия материал. Обстоятелството, че в повечето страни с високо развита здравна система недостатъците при диагностиката на порфириите са подобни на нашите, не може да ни служи за успокоение.
